دزآزما

استرس اکسیداتیو یکی از بنیادی‌ترین مفاهیم در بیوشیمی مدرن و زیست‌شناسی محسوب می‌شود و به وضعیتی اطلاق می‌گردد که در آن تعادل دینامیک میان تولید گونه‌های فعال اکسیژن، نیتروژن و گوگرد (Reactive Oxygen, Nitrogen and Sulfur Species; ROS/RNS/RSS) و ظرفیت مکانیسمهای آنتی‌اکسیدانی سلول مختل شده و محیط سلولی به سمت شرایط اکسیدکننده سوق می‌یابد.

برخلاف دیدگاه سنتی که ROS را صرفاً عوامل مخرب تلقی می‌کرد، امروزه مشخص شده است که این مولکول‌ها در غلظت‌های فیزیولوژیک به‌عنوان پیام‌رسان‌های ثانویه در تنظیم مسیرهای سیگنالینگ سلولی، تکثیر، تمایز، پاسخ ایمنی، تنظیم اپی‌ژنتیک، عملکرد میتوکندری و سازگاری متابولیک نقش اساسی ایفا می‌کنند. با این حال، افزایش کنترل‌نشده تولید ROS یا کاهش ظرفیت دفاع آنتی‌اکسیدانی منجر به آسیب تجمعی در سطح مولکولی، سلولی و بافتی می‌شود.

مهم‌ترین منابع درون‌سلولی تولید ROS شامل کمپلکس‌های I و III زنجیره انتقال الکترون میتوکندری، خانواده آنزیم‌های NADPH Oxidase (NOX)، زانتین اکسیداز، سیکلواکسیژنازها، لیپواکسیژنازها، سیستم سیتوکروم P450، پراکسی‌زوم‌ها و واکنش‌های وابسته به یون‌های فلزی واسطه مانند آهن و مس هستند.

در این میان، میتوکندری نه‌تنها منبع اصلی تولید سوپراکسید محسوب می‌شود، بلکه به‌عنوان هدف اولیه آسیب اکسیداتیو نیز شناخته می‌شود؛ به‌طوری‌که اختلال در عملکرد میتوکندری می‌تواند یک چرخه معیوب از افزایش تولید ROS، کاهش تولید ATP و تخریب ساختارهای سلولی را ایجاد کند.

در سطح مولکولی، استرس اکسیداتیو موجب پراکسیداسیون اسیدهای چرب غیراشباع غشایی و تولید متابولیت‌های واکنش‌پذیری نظیر مالون‌دی‌آلدئید (MDA)، 4-هیدروکسی‌نوننال (4-HNE) و ایزوپروستان‌ها می‌شود که خود دارای فعالیت‌های بیولوژیک و پاتوژنیک مستقل هستند. همچنین اکسیداسیون پروتئین‌ها منجر به تشکیل گروه‌های کربونیل، نیتروزیلاسیون تیروزین، اکسیداسیون باقی‌مانده‌های سیستئین و متیونین و تغییرات ساختاری برگشت‌ناپذیر می‌شود که عملکرد آنزیم‌ها، گیرنده‌ها و پروتئین‌های انتقال‌دهنده را مختل می‌کند. آسیب اکسیداتیو به DNA نیز شامل اکسیداسیون بازهای نوکلئوتیدی، تشکیل 8-هیدروکسی-2′-دئوکسی‌گوانوزین (8-OHdG)، شکست رشته‌های DNA و افزایش ناپایداری ژنومی است که در بروز سرطان و فرآیند پیری نقش محوری دارند.

در پاسخ به این چالش، سلول‌ها شبکه‌ای پیچیده از مکانیسمهای دفاعی را توسعه داده‌اند که شامل آنتی‌اکسیدان‌های آنزیمی نظیر سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، کاتالاز (CAT)، گلوتاتیون پراکسیداز (GPx)، پراکسی‌ردوکسین‌ها (Prx) و تیوردوکسین‌ها (Trx) و نیز آنتی‌اکسیدان‌های غیرآنزیمی همچون گلوتاتیون احیاشده (GSH)، کوآنزیم Q10، ویتامین C، ویتامین E، اسید اوریک، بیلی‌روبین و پلی‌فنول‌های گیاهی است. تنظیم بیان بسیاری از این سیستم‌های دفاعی توسط فاکتور رونویسی Nrf2 انجام می‌شود که امروزه یکی از مهم‌ترین اهداف درمانی در پزشکی مولکولی محسوب می‌گردد.

از منظر بالینی، شواهد گسترده نشان می‌دهد که استرس اکسیداتیو در پاتوژنز طیف وسیعی از بیماری‌ها از جمله دیابت ملیتوس، سندرم متابولیک، آترواسکلروز، بیماری‌های قلبی–عروقی، سرطان، بیماری آلزایمر، پارکینسون، بیماری‌های خودایمنی، نارسایی کلیوی، بیماری‌های کبدی و اختلالات مرتبط با سالمندی نقش اساسی دارد. علاوه بر این، تعامل پیچیده میان استرس اکسیداتیو، التهاب مزمن، اختلال عملکرد میتوکندری و تغییرات اپی‌ژنتیک به‌عنوان یک محور مرکزی در زیست‌شناسی بیماری‌های مزمن شناخته می‌شود.

مطلب ارسالی توسط آقای مصطفی اجتهادی فر، دانشجوی رشته علوم آزمایشگاهی

تاريخچه:

تاريخچه اختلالات پروكسي زومي ،(( cerebrohepatorenal syndrome of Zellweger را مي توان به چهار فاز تقسيم كرد.در طي اولين مرحله، از سال (1964-1972) جستجو و معين كردن پاتولوژي و حالات باليني سندروم زلوگر درحال انجام بود.

در سال (1973)سندرم زلوگر به خاطرغياب پروكسي زومها در هپاتوسيتها وسلولهاي اپيتليال توبولهاي كليوي كشف شد.با اين كشف مرحله دوم فاز سندرم زلوگر آغازشد. كه درسالهاي بعد منجر به كشف نقايص مختلف در عملكرد پروكسي زومي شد.

درطي سومين فاز كه درسال (1980) آغازشد، ديگر اختلالات پروكسيزومي كشف شدند ،كه از جمله آنها مي توان هايپركوليك اسيدميا ،آدرنو لوكو ديستروفي كشنده، ، Refsum’s diseaseرانام برد.

درطي سال(1986)etiology گونه هاي مختلف اختلالات پروكسي زومي بوسيله كامل شدن مطالعات تعریف وشناخته شد و به عنوان آغاز چهارمين مرحله تاريخ، اختلالات پروكسي زومي مشخص شد.(5)

این سندرم به افتخار(Hans Zellweger) که درسوئیس (1990-1909) متولدشد نامگذاری شد. او بعدها به آمریکا رفته وسالها در دانشگاه LOWAبود.(3)

سندرم   Zellweger(cerebrohepat  renal) چیست؟

سندرم Zellwegerیکی از چهار بیماری وابسته به وراثت است که اختلال تکامل حیات پروکسیزوم (PBD) نامیده می شود که بخشی از گروه بسیار بزرگ بیماریهایی است که به عنوان لوکودیستروفیز نامیده می شوند این بیماری ارثی بوده و به قسمتهایی از مغز آسیب رسانده و همچنین اثری بر متابولیسم بدن به خصوص قسمتهای خاصی درخون و بافت اندامها دارد . سندروم Zellweger شدیدترین حالت بیماری (PBD) است .

این بیماری در دوران بچگی ملایم تر است. بیماریهای(PBD) به وسیله نقص در ژنهایی که مسئول گسترش و تکامل مغز در قسمت ماده سفید موجود در بخش کورتکس مخی مغزوتشکیل میلین هستند٬ایجاد می شوند . بعد از تولد در همان ژنهای تولید کننده یا محدود کننده پروکسیزومها در ساختار سلولهایی که مواد سمی را در سلولهای کبدی، کلیوی ومغز می شکنند دچار نقص می شوند(1).

تجمعC38-C26پلی نوئیک اسیدها در بافت مغز توانایی اکسیداسیون اسیدهای چرب بلندزنجیر در پروکسی زوم را ازبین می برد و همچنین ازدست رفتن عملکرد پروکسی زومی وتخریب اسیدهای صفراوی ودیگرمحصولات لیپیدی رانشان می دهد.(2) در نتیجه در سندرم Zellwegerسطوح بالایی از آهن و مس در ساختار خون و بافتها هستند که دلیل مشخصات علامتی این بیماری می باشند. این علایم شامل بزرگ شدن کبد ، بدریختی صورت به عنوان مثال: پیشانی بلند ، تغییر شکل گوشها و اختلالات عصبی همانند عقب ماندگی ذهنی و تشنج می باشد . تعدادی از نوزادان ممکن است با گلوکوم و انحطاط شبکیه به دنیا بیایند و بعد شنوایی آنها دچار اختلال شود . یرقان و خونریزی معده  نیز ممکن است رخ دهد . (1)

نشانگان  Zellweger:

نوزادان تازه متولد مبتلا به نشانگان Zellweger با کاهش تونیسیته و ضعف تظاهر می یابند و دارای نشان ویژگیهای صورتی بدریخت ملایم شامل پیشانی برجسته و یک ملاج قدامی بزرگ (لکه نرم) هستند . نیز می توانند آب مروارید و یک کبد بزرگ داشته باشند آنها معمولاً دارای تشنج همراه با  پس رفت نموی و تکوینی بوده و معمولاً در یک سالگی می میرند.

بررسی ها می تواند کیستهای کلیوی وآهکی شدن غیر طبیعی در انتهای رشدی غضروفی استخوانهای بلند را آشکار کند.

در انواعی با شدت کمتر طیفی از شدت این نا هنجاری ، با تشخیصهای بالینی متفاوت وجود دارد تشخیص می تواند با افزایش مقادیر اسیدهای چرب زنجیره بلند پلاسمایی مورد تایید قرار گیرد . (4)

ژنPXR1  برروی کرموزوم12 قرار دارد که جهش در این ژن باعث ایجاد سندرم Zellwegerمی شود . این ژن Receptor هایی را در سطح پروکسیزوم – میکروبادیهای سلولها بخصوص کبد ،کلیه و مغز را تولید می کند . (5)

ژن نشانگان  Zellwegerیک پروتئین درگیر در گرد همایی پروکسیزوم را رمزدهی می کند . همراهی خطاهای مادرزادی متابولیسم با یک نشانگان بد ریخت غیر معمول است ‍. افزون بر نشانگان Zellweger  اخیراً معلوم شده است که نشانگان Smith-Lemli- Opilz با یک خطای مادرزادی در  بیوسنتز کلسترول ایجاد می شود . (4)

علائم  zellweger syndrome:

1. از دست رفتن عملکردپروکسی زومی و تخریب اسیدهای صفراوی ودیگرمحصولات لیپیدی.
2. سطوح بالایی از آهن و مس در ساختار خون و بافتها
3. بزرگ شدن کبد ، بدریختی صورت به عنوان مثال: پیشانی بلند ، تغییر شکل گوشها و اختلالات عصبی همانند عقب ماندگی ذهنی و تشنج .
4. ممكن است با گلوکوم و انحطاط شبکیه و آب مروارید به دنیا بیایند و بعد شنوایی آنها دچار اختلال شود .
5. یرقان و خونریزی معده نیز ممکن است رخ دهد .
6. کیستهای کلیوی وآهکی شدن غیر طبیعی در انتهای رشدی غضروفی استخوانهای بلند
7. افزایش مقادیر اسیدهای چرب زنجیره بلند پلاسمایی (5)

نقش پروکسیزومها دراکسیداسیون اسیدهای چرب:

اگرچه اکسیداسیون عمده اسیدهای چرب درمیتوکندری صورت می گیرد اما یک بخش مهم آن درپروکسی زومهای کبد،کلیه ودیگربافتها نیزصورت می گیرد.پروکسی زومها یک دسته ازارگانلهای سلولی هستند که درتمام سلولهای هسته دار بدن یافت شده ومرفولوژی وخصوصیات شیمیایی متمایزی دارند.

پروکسی زومها درکبد حاوی آنزیمهای مورد نیاز برای β-اکسیداسیون می باشند.مسیر اکسیداسیون پروکسی زومی اسیدهای چرب پستانداران مشابه با گلی اکسیزوم در گیاهان می باشد.امادرسه مورد مهم از β-اکسیداسیون میتوکندریایی متمایز  میباشد:

a)   دهیدروژناسیون ابتدایی توسط یک سیستم اکسیداز انجام می شودکه از O2 استفاده کرده وH2O2 تولیدمی کندکه توسط کاتالازمصرف می شود. مراحل باقی مانده مشابه باسیستم β-اکسیداسیون میتوکندریایی میباشد.(6)

b)   عملکرد آسیل کوآدهیدروِژناز مثل تولید H2O2 بیشتراز FADH2.(7)

C    ) آنزیم های پروکسی زومی ومیتوکندریایی درخصوصیات و ویژگی شان متفاوت هستند و آنزیمهای پروکسی زومی             اسیدهای چرب بلندتر ازهشت کربن را ترجیح می دهند.اگر چه میتوکندری کبد موش اکسیداسیون کامل آسیل کواهای چرب  را به استیل کوآ انجام می دهد اما β-اکسیداسیون در پروکسی زومهای کبدی به بالاترازاکتانوئیل کوآ (C8)پیش نمی رود.

بنابراین پروکسی زومها اسیدهای چرب با زنجیره بلند را برای β-اکسیداسیون کامل درمیتوکندری کوتاه تر می کند.قابل توجه است که گلیتازونها(داروهای ضددیا بتی که از طریق کاهش مقاومت انسولین محیطی عمل می کنند)برای کاهش سطوح تری آسیل گلیسرولها در بیماران دیابتی استفاده شده و باعث افزایش در پروکسی زومها می شود(6).

پروکسی زومها همچنین در کاتابولیسم اسیدهای چرب زنجیره کوتاه نسبتاّ کارآمد هستند و همچنین محصولاتی همانند (hexanoyl) و (Octanoyl Carnitine) برای کاتابولیزه شدن در میتوکندری از این اندامک به خارج ارسال می شوند . پروکسی زومها دراکسید کردن محصولات α-w-اسیددی کربوکسیلازها،بوسیله میکروزومال و پروکسی زومالα-اکسیداسیون بسیار کارآمدترند .فرضیه ای وجود دارد که می گوید: (پروکسی زومها در تولیداستیل کوآ برای واکنشهای آنابولیک درطی موقعیتهای پرانرژی نقش دارند.»این نقش زمانی است که باید جلوی β-اکسیداسیون میتوکندریایی گرفته شود) (7).

واکنشهای پروکسی زومی دیگرشامل کوتاه کردن زنجیره دی کربوکسیلیک اسیدها، تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی وتشکیل لیپیدهای اتری می باشد.به دلیل این نقشهای متابولیکی متنوع تعجب آور نیست که فقدان مادرزادی پروکسیزومهای فعال که ناشی از یک نقص ارثی به نام  Zellweger  syndrome است،چنین اثرات مخربی داشته باشد.(6)

چگونگی تشخیص بیماری سندرم Zellweger :

تشخيص پيش ازتولد سندرم زلوگردر هفته دهم بارداري كه احتمال بروز بيماري وجود دارد انجام مي شود.دراين روش سلولهاي مايع آمنيوتيك يا فيبروبلاستها كه دربيوپسي بدست آمده اندكشت داده مي شوندوروي آنها آزمايش ميزان فعاليت acyl CoA انجام مي شود.در هفته هفتم اين آزمايشها حالت غيرطبيعي را نشان می دهند.در بچه هاي طبيعي در ادامه هفته هفتم شرايط طبيعي خواهدشد.اگرچه درسلولهاي مايع آمنيوتيك گرفته شده ازدو نوزاد كه از سندرم زلوگر تاثير پذيرفته اند تفاوتهاي مبهمي از ميزان كنترل بيماري پيدا خواهدشد.(5)

تشخیص این بیماری برای نوزادان مبتلا به سندرم Zellweger  ضعیف است . اکثر نوزادان بیش از شش ماه زنده نمی مانند و بر اثر دیسترس تنفسی ، خونریزی گوارشی و یا نارسایی کبدی می میرند . (1)  پروکسی زومها نقش مهم وخاص در متابولیسم اسیدهای چرب با زنجیره های خیلی بلند و فنی تانیک اسیدها دارند. درنتیجه سندرم   Zellwegerبا تجمع اسیدهای چرب طویل الزنجیر و پریستانیک اسیدها در پلاسما و بافتها تشخیص داده می شوند.(7)

آیا سندرم Zellwegerدرمان دارد؟

هیچ درمانی برای این سندرم وجود ندارد و البته استاندارد درمانی نیز وجود ندارد . از آنجا که اختلالات متابولیک و عصبی باعث علایم سندرم در طول رشد جنین شده اند درمان برای اصلاح این ناهنجاریها بعد از تولد محدوداند ودرمانها بیشتر علامتی وحمایتی اند .(1)

چه تحقیقاتی بر روی این بیماری در حال انجام است؟

انستیتو ملی اختلالات نورولوژیک و دیگر سازمانهای ملی مربوط به سلامتی٬ تحقیقات و جستجوهای مولکولی و ژنتیکی مربوط به این سندرم را هدایت می کنند و همین طور دیگر تحقیقات مربوط به سایر بیماریهایPBDsرا (1).

Reference:

1-www.ninds.nih.gov- The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

2-Robert K .  Muraay  –  Daryl .  K .Granner , Peter A. Mayes,24 edition: Harper’s Biochemistry.

3-biosociety.blogfa.com

4-تالیف وترجمه دکترمحمدرضانوری دلویی،استاددانشگاه علوم پزشکی تهران،ویرایش13;اصول ژنتیک پزشکی امری

5-NCBI

6-نویسنده:توماس.ان دولین،مترجمین،جوادمحمدنژاداروق ورویاشریفی. تحت نظارت دکترپروین پاسالار;بیوشیمی دولین باکاربردبالینی.

7-Carolina Distinguished Professor Dominic  Zak , Department of chemistry and biochemistry ;Medical biochemistry Baynes.