دزآزما

محقق : ایمان انصاری بنام (پزشکی 86)

مقدمه :

ویتامین ها گروهی از مواد مغذی آلی هستند که به مقادیر کم برای انجام انواع مختلفی از عملکردهای بیوشیمیایی لازمند و بدن عموماً قادر به سنتز آنها نیست و بنابراین باید در رژیم غذایی وجود داشته باشند.

موضوع تحقیق ما در مورد یکی از انواع ویتامین ها یعنی ویتامین B₁₂ می باشد که کمبود آن منجر به آنمی مگالوبلاستیک ، متیل مالونیک اسیدوری و آنمی وخیم می شود.

ساختار ویتامین B₁₂

اصطلاح « ویتامین B₁₂ » یک اسم عمومی برای توصیف کوبالامینها است – یعنی ترکیبات کورینوتیدی (ترکیبات حاوی کبالت که دارای حلقه کورین هستند) که از فعالیت زیستی این ویتامین برخوردارند.

« ویتامین B₁₂ . 4 جایگاه کوتوردینانسی روی اتم کبالت مرکزی به وسیله اتم های نیتروژن حلقه کورین شلاته شده اند، و یکی از آنها به وسیله نیتروژن مربوط به دی ممتیل بنزا یمید ازول نوکلئوتید شلاته  شده است . ششمین جایگاه کوردینانسی ممکن است توسط یکی از این عوامل اشغال شود  CH₃ – H₂O – OH^─ – CN  (متیل کوبالامن )- 5 دزوکسی آدنوزین»

برخی از ترکیبات کورینوئیدی که فاکتورهای رشد میکروارگانیسم ها هستند نه تنها فعالیت ویتامین B₁₂ را ندارند، بلکه ممکن است آنتی متابولیت این ویتامین باشد. با اینکه ویتامین B₁₂ منحصراً به وسیله میکروارگانیسم ها  ساخته می شود، ولی برای مقاصد کاربردی این ویتامین فقط در غذاهایی بافت می شود که منشأ حیوانی دارند و هیچ منشأ گیاهی برای این ویتامین وجود ندارد . بنابراین افرادی که گیاهخوار مطلق هستند در معرض خطر ابتلا به کمبود این ویتامین قرار می گیرند و مقادیر اندکی از این ویتامین که به وسیله باکتریهای موجود بر روی سطح میوه ها ساخته می شوند ممکن است برای تأمین نیازهای افراد گیاهخوار کافی باشند ، ولی فراورده هایی از ویتامین B₁₂ که از طریق تخمیر باکتریایی تولید شده اند نیز در دسترس اند .

جذب ویتامین B₁₂

ویتامین B₁₂ به صورت متصل به فاکتور داخلی (indrinsic daedor)

جذب می شود و این فاکتور یک گلیکوپروتئین کوچک است که بوسیله سلول های جداری مخاط معده ترشح می شود . اسید پپسین معده این ویتامین را از حالت متصل به پروتئین های غذا آزاد می کنند و آن را برای اتصال به کوبالوفیلین در دسترس قرار می دهند . کوبافیلین یک پروتئین اتصالی است که در بزاق ترشح می شود. کوبافیلین در دوازدهه هیدرولیز می شود و ویتامین B₁₂ را برای اتصال به فاکتور داخلی آزاد می کند. بنابراین نارسایی پانکراس می تواند یکی از علل بروز کمبود ویتامین B₁₂ باشد و سبب دفع ویتامین B₁₂ به صورت متصل به کوبالوفیلین می گردد. فاکتور داخلی فقط به دیتامرهای فعال ویتامین B₁₂ متصل می شود، ولی به سایر کورینوئیدها متصل نمی گردد . ویتامین B₁₂ از یک سوم انتهای ایلئوم و از طریق گیرنده هایی جذب می شود که به کمپلکس فاکتور داخلی – ویتامین B₁₂ متصل می شوند، ولی به هر یک به تنهایی متصل نمی شود.

متابولیسم ویتامین B₁₂

آنزیم های وابسته به ویتامین B₁₂ عبارتند از متیل مالونیل COA موتاز، لوسین آمیتوموتاز، و متیونین سنتاز. متیل مالونیل COA به صورت یک واسطه در کاتابولیسم والین و از طریق کربوکسیلاسیون پروپیونیل COA ساخته می شود. پروپیونیل COA در کاتابولیسم ایزولوسن ، کلسترول و ندرتاً اسدهای چرب که تعدا اتم های کربن آنها فرد است – و یا مستقیماً از پروپیونات ، که محصول اصلی تخمیر باکتریایی در نشخوارکنندگان است – تولید می گردد. این ماده طی یک واکنش وابسته به ویتامین B₁₂ که به وسیله متیل مالونیل – COA موتاز کاتالیز می شود بازآرایی شده و به سوکسینیل – COA تبدیل می گردد.

فعالیت این آنزیم در کمبود ویتامین B₁₂ به شدت کاهش پیدا کرده و سبب تجمع متیل مالونین – COA و دفع ادراری متیل مالونیک اسید می گردد که به عنوان روشی برای ارزیابی وضعیت تغذیه ای ویتامین B₁₂ به کار می رود.

تترا هیدروفولات

شکل فعال اسید فولیک (پترونیل گلوتامات ) ، تترا هیدروفولات است، انواع فولات موجود در غذاهای مختلف ممکن است تا هفت جزء اضافی گلوتامات داشته باشند که به وسیله پیوندهای پپتیدی به آن متصل شده اند. علاوه بر این همه مولات های الحاقی یک کربنی نیز ممکن است در غذاها وجود داشته باشند. میزان جذب شکل های متعدد فولات مختلف است و فولات دریافتی بر حسب معادل های فولات موجود در غذا محاسبه می شود. مجموع  فولات های غذا بر حسب mg به اضافه اسدفولیک (که در غنی سازی غذا یه کار می رود)

تترا هیدروفولات حامل واحدهای کربنی است:

تترا هیدروفولات حتماً می تواند اجزاء یک کربنی را حمل کند که به N-5 (گروه های فرمیل ، فرمیمینو یا متیل ) یا N-10 (گروه فرمیل ) متصل اند و یا N-5 را به N-10 متصل می کنند (گروه های متیلن یا متنیل) .

فرمیل – تترا هیدروفولات پایدارتر از فولات است و بنابراین به صورت دارویی در ماده موسوم به فولینیک اسید همچنین در ترکیب صناعی (راسمیک) لوکوورین به کار می رود. محل اصلی ورود اجزاء یک کربنی به ساختمان فولات های الحاقی، متیلن تتراهیدروفولات است که به وسیله واکنش گلیسین ، سرین و کولین با تتراهیدروفولات تشکیل می شود.

سرین مهم ترین منبع فولات های الحاقی برای واکنش های بیوسنتزی است و فعالیت سرین هیدروکسی متیل ترانسفوراز به وسیله وضعیت جانشینی فولات و دسترسی به فولات تنظیم می شود. این واکنش برگشت پذیر است و در کبد این آنزیم می تواند از گلیسین ، سرین بسازد که سوبسترایی برای گلوکونئونز است. متیلن ، متنیل و 10- فرمیل تتراهیدروفولات ها قابل تبدیل به یکدیگرند. هنگامی که فولات های یک کربنی مورد نیاز نیستند، اکسیداسیون فرمیل تتراهیدروفولات و تولید دی اکسید کربن ، روشی برای ذخیره فولات آزاد به شمار می رود.

مهارکننده های متابولیسم فولات از جمله داروهای شیمی درمانی سرطان ، ضد باکتری و ضد مالاریا به شمار می روند :

متیلاسیون دزوکسی اوریدین منوفسفات (dVMP) به تیمیدین منوفسفات (TMP) که به وسیله تیمیدیلات سنتاز کاتالیز می شود، برای سنتز DNA ضروری است . جزء یک کربنی متیلن تتراهیدروفولات به یک گروه متیل احیا می شود و دی هیدروفولات را آزاد می ند و این ماده سپس به وسیله دی هیدروفولات رودوکتاز مجدداً به تتراهیدروفولات احیا می گردد . تیمیدیلات سنتاز و دی هیدروفولات رودوکتاز مخصوصاً در بافت هایی فعالند که سرعت تقسیم سلولی در آنها بالاست.

متوترکسات آنالوگ10- متیل- تتراهیدروفولات است که دی هیدروفولات ردوکتاز

را مهار می ند و به عنوان داروی ضد سرطان مورد استفاده قرار می گیرد. آنزیم دی هیدروفولات ردوکتاز در بعضی از باکتری ها و انگل ها با آنزیم انسانی متفاوت است. بنابراین از مهارکننده های این آنزیم ها می توان به عنوان داروهای ضد باکتری استفاده کرد، مثل تری متوپریم ، و داروهای ضد مالاریا ، مثل پیریمتامین.

کمبود ویتامین B₁₂

A) کمبود ویتامین B₁₂ سبب کمبود عملی فولات می شود :

– دام فولات (folat trap) :

هنگامی که T-S آدنوزیل میتونین به صورت دهند متیل عمل می کند هموسیستئین تشکیل می دهد که می تواند مجدداً متیله شده و به میتل تتراهیدروفولات تبدیل گردد. این واکنش به وسیله متیونین سنتاز کاتالیز می شود که یک آنزیم وابسته به

ویتامین B₁₂ است. واکنش احیای متیلن – تتراهیدروفولات به میتل – تتراهیدروفولات برگشت ناپذیر است و از آنجا که منبع اصلی تتراهیدروفولات برای بافت ها میتل – تترا هیدروفولات است ، نقش میتونین سنتاز بسیار حیاتی است و میان عملکردهای فولات و ویتامین B₁₂ ارتباط برقرار می کند. اختلال عملکرد میتونین سنتاز در کمبود B₁₂ سبب تجمع میتل تتراهیدروفولات می شود . بنابراین در این حالت به دلیل کمبود ویتامین B₁₂ کمبود عملی فولات نیز رخ می دهد.

B) کمبود ویتامین B₁₂ سبب بروز آنمی وخیم می شود :

آنمی وخیم هنگامی رخ می دهد که کمبود ویتامین B₁₂ سبب اختلال در متابولیسم اسیدفولیک می گردد و به کمبود عملی فولات منجر می شود.

این عمل سبب اختلال در خونسازی می شود و باعث رها شدن پیش سازی های نابالغ گلبول های قرمز به داخل جریان خون می گردد.

شایع ترین علت آنمی وخیم کمبود تغذیه ای ویتامین B₁₂ نیست، ویتامین B₁₂ به صورت متصل به کوبالوفیلین می گردد. فاکتور داخلی فقط به دیتام های فعال ویتامین B₁₂ متصل می شود، ولی به سایر کورینوئیدها متصل نمی گردد.

ویتامین B₁₂ از یک سوم انتهای ایلئوم و از طریق گیرنده هایی جذب می شود که به کمپلکس فاکتور داخلی – ویتامین B₁₂ متصل می شوند ، ولی به هر یک به تنهایی متصل نمی شود.

خلاصه تحقیق:

ویتامین B₁₂ و اسید فولیک ، در کنار عملکردهای دیگر خود ، در تامین اجزای یک کربنی برای سنتز DNA شرکت می کنند و کمبود آنها سبب آنمی مگالوبلاستیک می شود .