با تشکر از دانشجویان محترم:مریم اسکندری و فاطمه سلیمانی
هورمون های تیروئیدی (خصوصاٌT₄وT₃) از جمله مهمترین هورمون های بدن هستند که اعمال مهمی را بر عهده دارند . ابتــــدا به شکل خاص نحوه ی ساخت هورمون های تیروئیدی را بیان کرده ،سپس نحوه ی انتقال وعملکرد این هورمون ها را بررسی نموده ودر نهایت اختلاف مسیر عملکرد ومتابولیسم این هورمون ها وبیماری های مربوط به آنها را توضیح خواهیم داد .
آناتومی غده ی تیروئید:
تیروئید غده ای پروانه ای شکل است که در جلوی گردن درست بالای نای واقع شده است .واحدهای ترشحی غده ی تیروئید فولیکول ها هستند که یک ماده ی غیر شفاف به نام کلوئید را در بر میگیرند که حاوی تیرو گلوبولین ومقدار کمی تیرو آلبومین ید دار است .این غده حاوی سلول های پرافولیکول است که کلسی تونین ترشح میکنند .
هورمون های تیروئیدی:
هورمون های تیروئیدی ،تری یدو تیروزین هستند . ترکیباتی هستند که با جفت شدن دو مولکول تیروزین ید دارشده ، به وسیله ی پیوند اتری تشکیل شده اند .1-تیروکسین(T₄)که حدود 90 ℅هرمون های تیروئیدی ترشح شده از غده را تشکیل میدهد .2-تری یدو تیرونین (T₃) که حدود 9℅هورمون های رها شده از غده را تشکیل میدهد .3-T₃معکوس (rT₃)که حدود 1 ℅هورمون های ترشح شده از تیروئید را تشکیل میدهد وبه نظر نمیرسد که از لحاظ بیولوژیک فعال باشد .
سنتز هورمون های تیروئیدی :
1-انتقال ید: به خاطر کمیاب بودن عنصر ید ،مکانیسمی موثر برای بدام اندازی انتخابی یدید درسلول های فولیکولی تیروئید وجود دارد .ید به صورت یدید غیر آلی بر داشته میشود که به این سیستم انتقال فعال ،به دام انداختن ید اطلاق میشود .
2-سنتز تیروگلوبولین :
تیروگلوبولین پیش ساز تمام هورمون های تیروئیدی است . تیروگلوبولین هورمونی بزرگ است وشایع ترین فرم آن 660 کیلو دالتون وزن مولکولی است .این مولکول بزرگ تنها 140 اسید آمینه تیروزین دارد .این دنباله ها ید دار وجفت میشوند تا هورمون های فعال تیروئیدی ساخته شوند . مثل بقیه پروتئین ها TGدر رتیکولوم اندوپلاســمیک خشــن سلول های فولیــکولی سنتز میشود وقــند دار شدن آن در دســــتگاه گلژی انجام میشود .TGسپس در ویزیکول های اگزوسیتوزی بسته بندی می شوند وبه داخل فولیکول منتقل میشوند . 8 تا 10 ℅ وزن TGکربوهیدرات و2/0 تا 1℅ وزن آن ید است .
3- اکسیداسیون یدید :
پس از ورود ید به سلول ،ید به یک واسطه ی فعال اکسیده میشود .تیروئید تنها بافتی است که میتواند ید را به حالتی با ظرفیت بالا تر اکسیده نماید که این کار یک مرحله ی اجباری در اماده سازی وبیو سنتز هورمون تیروئید است .در این مرحله از یک پر اکسیداز حاوی هم استفاده کرده ودرسطح لومینال سلول فولیکولار اتفاق می افتد .تیروئید پراکسیداز(TPO):یک پروتئین تترامری با وزن مولکولی 60 کیلو دالتون است وبه پراکسید هیدروژن به عنوان ماده ی اکسید کننده نیاز دارد ،این پروتئین یک آنزیم متصل به غشای سلولی است که درسطح راسی سلول فولیکولی یافت میشود .(پر اکسید هیدروژن) مورد نیازاین آنزیم توسط یک آنزیم وابسته به NADPH شبیه سیتوکروم Cردوکتازساخته میشود )
4-ارگانیفیکاسیون (یدیناسیون )یدیناسیون به وسیله آنزیم (TPO) کاتالیز میشود .(تیروزین آزاد میتواند ید دارشود ولی به خاطر اینکه هیچ tRNAیی تیروزین یدینه را شناسایی نمیکند ،پس نمیتواند در ساخت پروتئین ها مشارکت نماید)آلی شدن ید مولکول های ِِDITوMITرا درسطح تیرو گلوبولین به وجود می آورد .
5- جفت شدن :
به منظور تشکیل T₄،دو مولکول DITبه هم متصل میشوند یا یک MITوDIT به هم متصل میشوند .جفت شدن به صورت داخل مولکولی وبین مولکولی اتفاق می افتد وTPOاین واکنش را کاتالیزمی کند .
6- ذخیره سازی :
هورمون های تیروئیدی به صورت قسمتی از مولکول تیروگلوبولین در حفره ی درونی فولیکول ذخیره می شوند .این تیروگلوبولین به صورت کلوئید است .
ترشح هورمون تیروئید :
TSH اندوسیتوز قطرات کولوئید به درون سلول های فولیکولی را تحریک می کند . پاهای کاذب سلول فولیکولی قطره را احاطه میکنند وقطره ی متصل به غشا تشکیل شده اکنون به جای لومن در داخل سلول های فولیکولی است .سپس این قطره به لیزوزوم متصل میشود تا فاگوزوم (اندوزوم )را تشکیل دهد .پروتئاز های داخل فاگوزوم TGرا به اسید های آمینه ی تشکیل دهنده وDIT,MIT,rT₃,T₃,T₄هیرولیز میکنند .
نکته: به علت اینکه MIT,DITازلحاظ بیولوژیک فعال نیستند ترشح انها به درون پلاسما یک استفاده با کارایی کم از ید معدنی خواهد بود . سلول های فولیکولی دارای آنزیم تیروئید دیدیناز هستند که برای یدوتیروزین ها ونه برای یدوتیرونین ها اختصاصی می باشد . این آنزیم هاید را ازتری یدو تیروزین ها آزاد میکنند که در نتیجه می تواند برای یدیناسیون تیروگلوبولین های جدید مورد استفاده قراربگیرد .یدو تیرونین ها سپس سلول های فولیکولی را ترک می کنند .بسیاری از محققین عقیده دارند که انتقال به وسیله ی انتشار ساده است .
ذخایر خارج تیروئیدی :
تقریبا⅓ ازT₄ در کبد وکلیه است. ذخیره T₄ نسبت به T₃ بزرگتر است (حدود 20 برابر) وباز چرخش کند تری (10 درصد درروز)دارد.
ترکیباتی که سنتز هورمون تیروئید را تغییر میدهند :
گواتر زاها :موادی که تولید هورمون تیروئید را متوف وسبب ایجاد گواتر میشوند .تیو اوره ها مثل پروپیل تیو اوراسیل PTU)) در نقاط چندی اثر میکنند .آنها TPO را مهار میکنند واکسیداسیون یدید ودیدیناسیون را متوقف می کنند .این مواد برروی بافت ها اثر گذاشته و َآنزیم مونو دیدیناز را مهار میکند که T₄را به₃ Tمیکند .متی مازول نیز یکی از گواتر زاها ست که ارگانیفیکاسیون را مهار میکند . مهارکننده های رقابتی جذب ید هم مثل پرکلرات وتیوسیانات .
انتقال هورمون های تیروئیدی :هنگام ترشح هورمون های تیروئیدیبه خون به طور برگشت پذیری هرمون های تیروئیدی به پروتئین های ناقل سرمی متصل میشوند .بخش متصل وآزاد هورمون در تعامل هستند .هر وقت غلظت هورمون آزاد تغییر کند،غلظت هورمونهای متصل هم تغییر میکند پروتئینی با بالا ترین میل ترکیبی برای اتصال به T₄و T₃گلوبولین پیوند شده به تیروزین است .گرچه میل ترکیبی آن زیاد است ولی مقداردردسترس آن پایین است .دومین ترکیب ترانسترین است که مقدار آن در خون بیشتر است اما تمایل ان کمتر است .داروهایی مثل سالیسیلات وفنی توئین میل ترکیبی TBG را برای هورمون های تیروئیدی کاهش میدهد .
نکته:هورمون های تیروئیدی خیلی کم درخون محلول اند به همین دلیل بدون پروتئین های اتصالی ،مقدارهورمونی که میتواند منتقل شود بسیار کم میشود .
کنترل کننده های هورمون های تیروئیدی :
TRHهورمونی است که از هیپوتالاموس ترشح شده وبر روی هیپوفیز اثر تحریکی دارد وسبب ترشح TSHاز هیپوفیز میشود.هورمونTSH رشد ووسعت عروق غده ی تیروئید ی راکنترل میکند .این هورمون تمام مراحل سنتز وترشح هورمون از جمله جذب یدید ،اکسیداسیون یدید،ارگانیفیکاسیون وجفت شدن را نیزافزایش می دهد. افزایشTSH سبب ستونی تر شدن سلول های فولیکولی که آن هم سبب اندوسیتوز کلوئید میشود درنتیجه هضم تیروگلوبولین افزایش میابد .
مکانیسم عمل هورمون های تیروئیدی :
هورمون های تیروئیدی با دو مکانیسم( 1-انتشار 2- انتقال به وسیله ی حامل) به داخل سلول وارد میشوند وبه وسیله ی رسپتورهای هسته ای با تمایل بالا وظرفیت پایین متصل می شوند که آن هم به عنصر پاسخ دهنده به تیروئید از DNAمتصل شده اند .وقتی هورمون به دومن پیوند شده به لیگاند از رسپتور متصل به DNAوصل شود ،رسپتور متصل به هورمون میتواند به صورت فاکتور کپی برداری عمل کند تا بیان ژن mRNAهای معینی راتنظیم کند .رسپتورهای هورمونی تیروئیدی هم چنین در میتوکندری وغشای پلاسمایی شناسایی شده اند ونیز پروتئین های اتصالی سیتوزولی وجود دارد .
رسپتور هورمون محرک تیروئید :روی سطح سلول های فولیکولی قرار دارند .TSH بیشتر اثر خود را از روی سلول های فولیکولی تیروئی ا طریق تحریک تولید cAMPاعما میکند .رسپتور های TSH در بافت های دیگر نیز یافت شده اند .مثل لنفوسیت ها،فیبروبلاست ها ،گنادها وآدیپوست ها .
اعمال هورمون های تیروئیدی :
اثرا ت نورولوژیک :1-نمو مغز در دوره ی جنینی ونوزادی .اثرات متابولیک:1-میزان متابولیسم پایه راکنترل میکند .2- هورمون های تیروئیدی فعالیت ATPaseغشایی ونفوذ پذیری غشایی +Na و +k را افزایش می دهند بنابراین مصرف انرژی در سلول در حالت استراحت زیاد می شود.
3) معمولا” هورمون های تیروئیدی تمام راه های متابولیک را تحریک می کنند؛هم راه های آنابولیک و هم کاتابولیک( با بعضی استثناها ).دوز های متوسط از T4 اثر آنابولیسم پروتئین در اشخاص با تیروئید کم کار دارد دفع نیتروژن را کاهش میدهند اما دوزهای بالا می توانند کاتابولیسم خالص پروتئین ها و افزایش دفع ادراری نیتروژن شوند.
4 ) هورمون های تیروئیدی ساخته شدن چربی را تحریک می کنند،هر چند که می توانند لیپولیتیک باشند.
(پرکاری تیروئید = افزایش انهدام لیپید(کل لیپید پایین می آید) کم کاری تیروئید = کاهش انهدام چربی(کل چربی بدن بالا میرود) )
5 ) هورمون های تیروئیدی اصولا” تمام وجوه متابولسم ایپید ها را تحت تاثیر قرار میدهند.هورمون ها تیروئیدی میزان جذب گلوکز توسط دستگاه گوارش را افزایش میدهند.
( در کم کاری تیروئید ← سنتز و انهدام گلیکوژن کبدی کاهش می یابد و در پرکاری بر عکس )
اثرات روی رشد : غلظت کافی هورمون تیروئیدی برای رشد طبیعی ضروری است.کودکان با کاهش هورمون های تیروئیدی کاهش رشد را نشان می دهند.وقتی که غلظت هورمون های تیروئیدی پایین است،ترشح هورمون رشد هم رو به کاهش می گذارد که می تواند باعث بیشتر شدن اختلالات رشد شود.هورمون های تیروئیدی و هم هورمون رشد برای رشد طبیعی مورد نیازند.
اثرات روی سیستم قلبی : هورمون های تیروئیدی ضربان قلب ، قدرت انقباض میوکارد و در نتیجه برون ده قلبی را افزایش می دهند.هورمون های تیروئیدی اثرات مستقیمی روی میوکارد دارن.آن ها مقدار اکتین و میوزین ، ظرفیت غشایی ATPase Na – k ، و فعالیت ATPaseمیوزین را افزایش میدهند.
در پر کاری تیروئید هایپر تروفی میوکارد ، افزایش ضربان قلب ، افزایش حجم ادراری ، انبساط عروقی و دفع گرما ایجاد می شود.
ECG افراد مبتلابه کم کاری تیروئیدیک T معکوس ( مخصوصا” درلید2 ) و P ، QRS و موج T کوتاه نشان می دهد.شخص هایپر تیروئید ممکن است تغییرات ECG اشاره کننده به هاپرتروفی ممکن بطن چپ را نشان می دهند.
اثرات روی عضلات : 1ـ میزان و مقدار کلسیم جذب شده در رتیکولوم سارکوپلاسمیک را افزایش می دهنددر نتیجه کلسیم بیشتری برای تحریک در دسترس فرار می دهند.
2ـ فعالیت ATPaseمیوزین را افزایش می دهند.
افزایش بیش از حد هورمون های تیروئیدی می تواند منجر به تخلیه پروتئین ها شود و از این گذشته ، هورمون های تیروئیدی می توانند فسفوکراتین کیناز را مهار کرده و توانایی عضله برای فسفوریلاسیون کراتینین را مختل می کند.
در کم کاری تیروئید سفتی و ناراحتی عضله شایع است.
در پرکاری تیروئیدضعف عضلانی ، لاغری و خستگی پذیری شایع است.
حالت های پاتولوژیک درگیرکننده ی تیروئید
همان طور که در لابلای اعمال هورمون های تیروئیدی گفته شد ، یکی از حالت های پاتولوژیک شایع در تیروئید کم کاری تیروئید است.
کم کاری تیروئید در اطفال با بزرگسالان متفاوت است چون همان طور که گفته شد هورمون های تیروئیدی برای رشد و نمو نرمال لازم هستند.کمبود ید خوراکی شروع شده در دوران رحمی توانایی تیروئید برای سنتز هورمون های تیروئیدی را معیوب کرده و باعث کرتینیسم اندمیک می شود.
کم کاری تیروئید برای کودکانی که کم کاری تیروئید آنها ناشی از کمبود ید نیت،لغت کم کاری تیروئید مادرزادی پراکنده مناسب تراست عوامل متعددی باعث آن می شود از جمله آژتری دیس ژتری و نقایص تیروئیدی در ک%D
