دزآزما

کار تحقیقی آقای بهرام راستاد . دانشجوی علوم آزمایشگاهی مهر 87 ….

علل بیماری : بطور کلی نوعی بیماری ناتوانی بدن در استفاده از سه اسید آمینه ضروری موجود در پروتئینها است. لوسین ، ایزولوسین ، والین که اسیدهای آمینه شاخه دار هستند تحت عنوان (BCAAS)  Branched – chain Amino  Acids معروف می باشند.اپتدا اين بيماري را با فقدان آنزیم ضروری( برانش چین آلفاکتواسید دهیدروژناز BCKDH) که توسط شمار زیادی از موتاسیون ها اتفاق می افتد شناسايي نمودند. اين آنزيم يك دكربوكسيله كننده اكسيداتيو روي كربن مشتق از آمينو اسيدهاي شاخه دار است و  وظيفه اين آنزيم  كنترل چرخه دسترسي BCAA  است.( از نظر عملكرد كاملا شبيه آلفا كتو گلوتارات دهيدروژناز  KGDHوپيرووات دهيدروژناز PDH بوده و حتي كوفاكتور مصرفي مشابهي نيز دارد). این عارضه مربوط به فقدان یا کاهش شدید فعالیت آنزیم آلفا کتو اسید  دکربوکسیلاز می باشد.هنگامی که یک موتاسیون باعث اختلال در آنزیم دی هیدرولیپوات رودکتاز[E3] شود.بیمار مجموعا نمی تواند واکنش های دکربوکسیلاسیون پیروات آلفا.

کتوگلوتارات و آلفا کتواسیدهای شاخه دار را انجام دهد.

واکنش های ابتدایی در مسیر کاتابولیسم لوسین ، ایزولوسین و والین مشابه یکدیگرند .سپس اسکلت کربنی هر یک از این اسیدهای آمینه وارد مسیر منحصر به فردی شده،به ترکیبات واسطه ای آمفی بولیک ( شکل های زیر) بر حسب نوع ساختمان خود تبدیل می شوند ، به طوری که والین گلیکوزنیک بوده لوسین کتوزنیک است و ایزو لوسین در هر دو مسیر  وارد می شود .بسیاری از واکنش های این مسیر مشابه واکنش های مسیر کاتا بولیسم اسید های چرب با زنجیره جانبی مستقیم و شاخه دار است

کاتابولیسم اسید های آمینه با زنجیره جانبی شاخه دار در کبد، کلیه ،عضله، قلب و بافت های چربی انجام می گیرد و با ورود این اسید امینه به داخل سلول از طریق ترکیب ناقل غشا سلول آغاز می شود .به دنبال ترانس آمیناسیون قابل برگشت، آلفا-کتو اسید های به دست آمده وارد میتوکندری می شوند و در اینجا  توسط آلفا کتو اسید دکربوکسیلاز منفرد مربوط به ترکیب شاخه دار ، به صورت اکسیداتیو  دکربوکسیله میشوند،  این کمپلکس دارای چند آنزیم اتصال سستی به غشائ داخلی میتوکندری دارد. سپس ترکیبات تیو استر آلفا –کتواسیل- COAشاخه دار حاصله در مسیرهای جداگانه ای کاتابولیزه می شوند.

با توجه به پیچیدگی کمپلکس چند آنزیمی که آلفا_کتواسید های  شاخه دار به ترکیبات تیو استراسیل _کو آنزیم آ(coA) متناظر تبدیل می کند.جای تعجبی نیست که موتاسیون های متعددی منجر به ایجاد بیماری شربت افرا می شوند .به عنوان مثال نقص مربوط به  مورد شناخته شده.

(Pennsylvania old ordermennonite of Lancaster and Lebanon canties) نام  فرقه ای از مسیحیان ساکن  بخش های لنکستر و لبنان ایالت پنسلوانیا که میزان بروز بیماری ادرار شربت افرا در بین انان یک مورد در هر 175 تولد بوده است. که مربوط به جهش هموزیگوت ربشه ی تیروزین 395 و تبدیل آن به آسپارازین در زیر واحد آلفای(E1)  آنزیم دکربوکسیلاز می باشد که مانع اتصال آن به زیر واحد های بتای (E1) می شود .البته دیگر زیر واحد ها نیز مثل بتا (E1,E2.E3) نیز دچار جهش می گردند .البته تمام این زن ها در کروموزوم 19 قرار دارند..

بیماری MSUD بر حسب طبقه بندی به چهار گروه تقسیم می شود.

1-   کلاسیک  (classic)

2-   واسطه ای (Intermediate)

3-   متناوب (Intermittent)

4-   پاسخ دهنده به تیامین (Thiamine – Responsive)

1) نوع کلاسیک (Classic) : اين نوع بيماري به دليل فقدان آنزيم كمپلكس آلفا كتو اسيد دهيدروژناز ميتوكندريال رخ داده و شيوع آن 1 تولد در 000/200 كودك ميباشد. عمومی ترین نوع این بیماری است. در این حالت آتریم یا فعالیت ندارد یا فعالیت اندکی دارد. (فعالیت معمولاً کمتر از 2% نرمال)

کودکان مبتلا در همان چند روز اول عمر علائم را بروز می دهند. و معمولاً به BCAAS تحمل نشان نمیدهند، بنابراین در رژیم غذایی ایشان بایستی چندین محدودیت پروتئینی لحاظ شود.

2) واسطه ای (Intermediate) : متفاوت از حالت کلاسیک سطح آتریمی بالاتری داشته و  حدود (8-3% نرمال) است. این گروه معمولاً مقادیر بیشتری از لوسین را تحمل می کنند. البته در شرایط بیماری و گرسنگی وضعیت کودک شبیه به حالت کلاسیک شده و نوع درمان یکسان خواهد بود.

3) متناوب (Intermittent) : شکل جزئی وضعیت این نوع بیماری است که بدلیل بالاتر بودن میزان فعالیت آتریمی که تقریباً 15 – 8% است طبقه بندی می گردد.

در این گروه اغلب کودکان 12 تا 24 ماه علائمی ندارند، و طی مدت بیماری یا گرسنگی سطوح BCAAS بالا رفته علائم آغاز میگردند مشخصات این بیماری بودار شدن بیمار است که بوی شربت افرا (قند سوخته) از او به مشام می رسد و کودک گرفتار بحران متابولیک می گردد.

4) پاسخ دهنده به تیامین ( Thiamine – Responsive)  در این مورد دریافت مقادیر بالای تیامین منجر به افزایش فعالیت آتریم گشته که باعث شکستن لوسین ، ایزولوسین و والین می گردد. در اغلب موارد تنها محدودیت متوسط پروتئین نیاز است . این دسته در واقع نوع نادرتر بیماری MSUD است.

زنتیک و نحوه وراثت: MSUD در واقع نوعی بیماری ارثی اوئوزمی مغلوب شیوع (1:185000) است به این معنی که هر دو والدین کودک مبتلا به بیماری بایستی جهش یکسانی در یک ژن حامل خود موجود داشته باشند (کد ژنتیکی یکسان). این ژنهای جهش یافته عملکرد نرمالی ندارند بنابراین سبب بیماری می شوند.  بدین ترتیب شخصی که یک ژن جهش یافته دارد حامل نامیده می شود.

هر شخص حامل دو ژن مربوطه است که کدی برای فعالیت آتریمی با عملکرد شکنندگی اسیدهای آمینه مذکور را دارد.

. یک ژن از پدر و دیگری از مادر است. اگر یکی عملکرد نرمال داشته و دیگری عملکردنرمال نداشته باشد، شخص حامل بیماری MSUD است.و در صورتیکه شخص هر دو ژن معیوب را حمل کند مبتلا به MSUDمحسوب میگردد. زمانی که والدین هر دو حامل ژن MSUD باشند با هر حاملگی 1 در 4 شانس داشتن کودک بیمار MSUD وجودخواهد داشت و شانس 2 در 4 اینکه کودک تنها حامل یک ژن برای MSUD بوده و مثل والدین خود حامل باشد و 1 در 4 شانس اینکه کودک نه حامل و نه بیمار MSUD

باشد محاسبه میگردد..

علایم:بارزترین مشخصه این بیماری اتوزومی مغلوب بوی مخصوص ادرار می باشد.که مشابه بوی شیره افرا یا شکر سوخته است.در این بیماری مقدار لوسین .ایزولوسین و والین وآلفاکتو اسیدهای مربوط به این ترکیبات در پلاسما و ادرار مبتلایان افزایش می یابد.البته مقادیر کمی آلفا  هیدروکسی اسید شاخه دار که در اثر احیای آلفا کتو-اسید ها تشکیل می شود نیز در ادرار مبتلایان وجود دارد.این بیماری تا انتهای هفته اول زندگی خارج از رحمی بارز می شود و نوزاد مبتلا به سختی غذا می خورد.دچار خواب آلودگی استفراغ وسستی است.اسیدوز و کتوز و  از دست دادن آب بدن از علایم این بیماری می باشد.

تشخیص:

زمان غربالگری ׃تمام نوزادان تا قبل از 5 روزگی و ترخیص از بیمارستان باید مورد آزمایش قرار بگیرند.ذر تشخیص می توان به شاخصه مهم بوی ادرار مظنون شد. و با بررسی سطوح غیر نرمال اسید های آمینه و کتو اسید ها در ادرار و خون بر آن صحه و تایید گذاشت.دیگر علایم شامل سطوح پایین آلانین سرم و اسیدوز متابولیک است

از متدهای تشخیص و غربال گری قبل از تولد میتوان به بررسی نقص فعالیت آنزیم برانش چین آلفاکتواسید دهیدروژناز از طریق کشت ویلی های لایه کرونیک یا مایع آمینوتیک  اشاره کرد .در آزمایشگاه زنتیک  Emory’s که فقط تست های مربوط به MSUDانجام می دهند می توانند تنها با یک نمونه ادرار به طور همزمان این موارد را sovaleryl, 3-methyl crotonyl,)

tiglyl, hexanoyl and suberyl glycine.  )تشخیص دهند.

تست تشخیصی اختصاصی

تست غربالگری دی نیتروفنیل هیدرازین که حضور آلفا کتو اسیدها را در ادرار مشخص می کند .اگر تست مثبت باشد هیدازین به فرم نامحلول در می آید .البته این تست در مواردی مثل فنیل کتنوریا (فینل پیروویک اسید ) ، هیستید نیما (ایمیدازول پیرویک اسید)، و سو جذب متییونین (سندروم  oasthouse)  .

روش کار

1_معرف و کنترل(کتو گلوتاریک اسید  25mg در  cc100 ادرار نرمال) باید در دمایی اتاق باشند.

2_اضافه کردن 10قطره معرف (  mg 100 4و2دی نیتروفیل هیدرازین درml 100 2 N HCL ) .

3_در طول ده دقیقه رسوب زرد یا سفید گچی واکنش مثبت را نشان می دهد. البته این رسوب باید مشابه یا بزرگتر از رسوب کنترل باشد.

نکته ׃ برای تایید این روش از کروماتوگرافی گازی یا کروماتوگرافی لایه نازک یا NMR

(Nuclear Magnetic Resonance)

پیش آگهی – غربالگری Screening and Diagnosis

طبق یک برنامه غربالگری کودکان مبتلا را می توان بر حسب طبقه بندی MSUD مورد بررسی قرار داد. متأسفانه در برنامه های غربالگری نوزادان علائم بیماری را از خود بروز نمی دهند. بعلاوه روشهای مورد استفاده نیز قدیمی بوده و محاسبات ناصحیح دارند. بنابراین اغلب نوزادان قبل از تولد تنها پس از شروع نشان دادن علائم بيماري قابل پیش آگهی هستند.

کودکان بیماردر گروه کلاسیک  هنگام تولد در طی 3 تا 7 روزگی علائم نرمال  از خود نشان می دهند. کودکان MSUD گروه واسطه ای علائمی جزئی تر داشته و سريع بروز نمی کند.

علائم شامل نق نق کردن، بی حالی، کاهش میل به غذا ، عدم وزن گیری، هایپوتونیا (تون ضعیف ماهیچه)  هایپرتونیا (تنش شدید ماهیچه) ، تهوع ، گریه با صدای بلند، حمله ناگهانی بیماری و بوی مشخص شربت افرا از اداراست که هنگام تعویض کهنه بچه پس از خشک شدن، بوی قابل توجهتری از آن بروز می کند.

پیش آگهی ها می توانند توسط آنالیز اسیدهای آمینه BCAA و تست خونی که نشان دهنده سطوح 20 اسید آمینه و ارتباط آنها با یکدیگر است مورد بررسي قرارگيرند.

در يك گزارش ارائه شده هنگامی که در یک سپوزیوم 2000 نفری درماساچوست 300 نفر از بیماران MSUD شرکت نموده بودند در بین آنها 75 خانواده به همراه کودکان مبتلای خود جلب توجه میکردند. این خانواده ها از 24 ایالت و 5 کشور کانادا ، شیلی و پروتوریکا ، برزیل و ایرلند شرکت کرده بودند. در یکی از مقالات مورد بررسی توسط دکتر هولمز مورتون راجع به پیشرفت و تشخیص درمان بیماری تمرکز اصلی درمان روی سیستم عصبی مرکزی بیمار قرار داشت و او برای روشن شدن پیشرفت درمان مواردی از کودکان 9 روزه را که به دلیل مثبت بودن تست غربالگری به کلینیک ارجاع شده بودند مورد بررسی قرار داد. متأسفانه بدلیل تاخیر در نتیجه آزمایش  کودکان از وضعیت نوع کلاسیک بیماری رنج می برند. ولی به هر حال باشروع نوع درمان پس از گذشت حدود 36 ساعت سطوح اسیدهاي آمینه شاخه دار بطور عمده اي کاهش یافت و پس از 48 ساعت تقریباً در دامنه نرمال قرار گرفت. پس از گذشت 72 ساعت از درمان این کودکان فرمولایی را از طریق دهان دریافت کرده و سپس نتایج آزمایشات نرولوژیکال به سمت نرمال پیش رفت و این کودکان پس از 7 روز آماده بازشگت به خانه شدند. این مدیریت درمان متابولیکی درست در مقابل روش قدیمی دیالیز بکار برده شد. و در جهت کاستن از سطوح اسیدهای آمينه شاخه دار با هیدراته نمودن آنها و خروج از بدن همراه بود كه در نتیجه منجر به کاسته شدن از سطوح لوسین گشت.

دکتر مورتون شنوندگان خود را با داستانهای موفقیت آمیز در زمینه نتایج درمانهای متابولیکی از 37 کودک بيمارMSUDو تازه تولد یافته در کلینک استارزبورگ متحیر نمود. او موفق شد با یافتن والدین ژنهای معیوب طی 18 مورد پیش آگهی در 12 تا 24 ساعت پس از تولد با شروع به موقع درمانهای متابولیکی آنها رااز این خطر برهاند. هم اکنون متوسط ماندن بیماران وی در بیمارستان 4 روز در مقایسه با ماهها بستری شدن بيمار و گرفتاری خانواده های آنها در گذشته قابل مقايسه با درمانهاي قبلي می باشد.

در گزارش ديگري یک نمونه خانم 46 ساله بیمارکه انرژی مصرفی وی توسط گزارش فعالیتهای روزانه و کالری متری غیرمستقیم محاسبه شده است ، در طی درمان با Parentenl  nutrition نیتروژن مورد نیاز و سطح تحمل اسید آمینه هاي شاخه دار (BCAAS) در وي  تخمین زده شد.رژیم طراحی شده با محدودیت های لازم و برنامه نرم افزاري کمکی بیماررا در محاسبات رژیمی خود و تعيين محدوده مجازمصرف پروتئين بسیار ياري نمود.

همچنين دريك مطالعه دختر بچه 6 ساله با شکل سخت بیماری و علائم شدید نورولوژیکی شامل آتاکسی متناوب، اوهام و تشنج همراه با اسیدوز متابولیک و افزایش سطوح خونی (BACCS) مشاهده گشت، این علائم تنها در طول دوران عفونت مشاهده شدو ما بین این دوران دختربچه سالم و یافته های بیو شیمیایی وی نرمال بودند. پس از طی این وضعیت به کمک رژیم غذايي که پروتئین و بیکربنات سدیم معيني داشت عفونت بطور موفقیت آمیزی درمان شد.

آنالیزهای صورت گرفته در آنزيم1– c14 – لوسین دكربوكسيلاز در فیبروپلاست ها ، فعالیت نرمال آتریم را در دختربچه10%  و در والدین او 70 – 50% نشان داد.

درمان: با شروع درمان در هفته اول تولد می توان تا حد زیادی جلوی عواقب وخیم بیماری را گرفت. روش های دزمان شامل جایگزینی پروتئنی های رزیم غذایی توسط مخلوطی از اسید های آمینه فاقد لوسین ،ایزولوسین و والین می باشد.هنگامی که سطح پلاسمایی این اسید های آمینه به حد طبیعی باز می گردد. مقداری از این ترکیبات به شیر و سایر مواد غذایی اضافه می شود.به طوری که هیچ گاه از میزان نیاز متابولیک شیر خوار فراتر نرود .. دیالیز به تنهایی روش مرجعی جهت کاستن از سطوح بالای اسیدهای آمینه شاخه دار (BACCS) نمی باشد. یک درمان موثرتر، تجویز محلولهای حاوی اسیدهای آمینه که محتوی (BACSS) نباشد و از طریق تزریق درون ریه ی (IU) همراه با گلوکز وارد بدن شود،مورد نیاز ميباشد.

پس از تزریق محلول که بطور اختصاصی بدین منظور تجویز می شود، اجازه داده می شود که لوسین، والین و ایزولوسین جهت سنتز پروتئینی در بدن مصرف شوند، بنابراین بسرعت سطوح این سه اسید آمینه شاخه دار (BACCS) کاهش یابد. در بعضی مواقع انسولین یا عواملی مشابه آن جهت سرعت بخشیدن به مصرف (BACCS) بطور جداگانه تجویز می گردد.

تجویز ایزولوسین و والین اضافی جهت کمک به کمبودهای این دو اسید آمینه هنگامی که سطح سرمی آنها نسبت به لوسین بسرعت کاهش می یابد کمک کننده است، چرا که سطوح بسیار پایین ایزولوسین و والین می تواند سبب جوشهای شدید پوستی در کودکان شود. پیشگیری از سقوط سطح لوسین از حد قابل قبول با تجویز در اسید آمینه دیگر مرتفع می گردد.

درمان دراز مدت MSUD مشتمل بر کنترل دائمی دقیق و محدودیت شدید رژیمی در مصرف پروتئین به منظور پیشگیری از تجمع (BCAAS) در خون است. ترکیب عمده رژیم غذایی، فرمول خاص طراحی شده برای کودکان گرفتار MSUD است.

این فرمول شامل کلیه ویتامین ها، مواد معدنی، کالری ها و آمینو اسیدهای دیگر تامين كننده جهت رشد کامل می باشد. در عین حال محدودیت در مصرف این اسید آمینه لحاظ شده است.

اساساً کودکی که تحت درمان با فرمول تغذیه ای کمکی MSUD است تحت کنترل شدید بر حسب فرمول پروتئینی آن نیز می باشد از جمله فرمولاهای معرفی شده Enfamil یا Similac می باشد.

پس از مصرف اين فرمولاها کنترل شدید سطوح خونی و آزمایشات لازم جهت تعدیل احتمالی ترکیب فرمول ضروری است که جهت اطمینان از سطوح متعادل و متناسب هر سه اسید آمینه شاخه دار (BACCS) انجام می گردد .کودک گرفتار MSUD در هنگام رشد باستی همچنان به مصرف فرمول مخصوص اقدام نماید. و مقادیر توزین شده جیره غذایی بر حسب میزان لوسین روزانه تجویز می شود. بطور نمونه رژیم غذایی MSUD نمی تواند شامل غذاهای پرپروتئین از قبیل، گوشت، دانه ها، تخم مرغ و اغلب محصولات لبنی باشد.

بررسی غلظتهای اسید آمینه های پلاسما در کودکان با استفاده از (HPLC) کروماتوگرافی گازی نشان داد در طول یک دوره 3 ساله 14 نمونه بیمار در بیمارستان بستري شدند که بطور اخطار آمیزی شیوع این بیماری را در بریتانیا نسبت به بقیه کشورهای غربی نشان می دهد.

به نظر می رسد با استفاده از HPLC روش قابل اطمینانی جهت محاسبه مقادیر اسیدهای آمینه شاخه دار و اسیدهای آمینه دیگر در نمونه های خونی پلاسمای کودکان مبتلااعمال شده است. بعلاوه اخیراً همچنین یک روش آتریماتیک براساس فلوئورومتریک COBAS جهت اندازه گیری سریع و نیمه کمی (BACC) در بیماران در جهت افزایش پیش آگهی اولیه بکار گرفته می شود

اگر یکی از فرزندان مبتلا بهMSUD  است، شما میتوانید آزمایش DNA را در طول بارداری بعدی انجام دهید. این آزمایش به شما خواهد گفت که، کودک بعدی شما مبتلا به این بیماری هست یا خیر. نمونه مورد نیاز برای انجام این تست از آمینوسنتز و یا CVS  به دست می آید. روش دیگر تشخیص بیماری در طول بارداری، تستهای آنزیمی برروی سلولهای بدن جنین است.  نمونه مورد نیاز برای این تست از آمینوسنتز و یا   CVSبه دست می آید. والدین میتوانند تصمیم بگیرند که، تستهای آزمایشگاهی را در طول بارداری بر روی جنین انجام دهند و یا بعد از تولد کودک، تستها را روی نوزاد انجام دهند.  مشاوران درباره این که کدام روش بهتر است به والدین توضیح خواهند داد.

تحقیق آقای مصطفی اجتهادی فر …

تاريخچه: zellwager syndrome

تاريخچه اختلالات پروكسي زومي ،(( cerebrohepatorenal syndrome of Zellweger را مي توان به چهار فاز تقسيم كرد.در طي اولين مرحله، از سال (1964-1972) جستجو و معين كردن پاتولوژي و حالات باليني سندروم زلوگر درحال انجام بود.

در سال (1973)سندرم زلوگر به خاطرغياب پروكسي زومها در هپاتوسيتها وسلولهاي اپيتليال توبولهاي كليوي كشف شد.با اين كشف مرحله دوم فاز سندرم زلوگر آغازشد. كه درسالهاي بعد منجر به كشف نقايص مختلف در عملكرد پروكسي زومي شد.

درطي سومين فاز كه درسال (1980) آغازشد، ديگر اختلالات پروكسيزومي كشف شدند ،كه از جمله آنها مي توان هايپركوليك اسيدميا ،آدرنو لوكو ديستروفي كشنده، ، Refsum’s diseaseرانام برد.

درطي سال(1986)etiology گونه هاي مختلف اختلالات پروكسي زومي بوسيله كامل شدن مطالعات تعریف وشناخته شد و به عنوان آغاز چهارمين مرحله تاريخ، اختلالات پروكسي زومي مشخص شد.(5)

این سندرم به افتخار(Hans Zellweger) که درسوئیس (1990-1909) متولدشد نامگذاری شد. او بعدها به آمریکا رفته وسالها در دانشگاه LOWAبود.(3)

سندرم   Zellweger(cerebrohepat  renal) چیست؟

سندرم Zellwegerیکی از چهار بیماری وابسته به وراثت است که اختلال تکامل حیات پروکسیزوم (PBD) نامیده می شود که بخشی از گروه بسیار بزرگ بیماریهایی است که به عنوان لوکودیستروفیز نامیده می شوند این بیماری ارثی بوده و به قسمتهایی از مغز آسیب رسانده و همچنین اثری بر متابولیسم بدن به خصوص قسمتهای خاصی درخون و بافت اندامها دارد . سندروم Zellweger شدیدترین حالت بیماری (PBD) است .

این بیماری در دوران بچگی ملایم تر است. بیماریهای(PBD) به وسیله نقص در ژنهایی که مسئول گسترش و تکامل مغز در قسمت ماده سفید موجود در بخش کورتکس مخی مغزوتشکیل میلین هستند٬ایجاد می شوند . بعد از تولد در همان ژنهای تولید کننده یا محدود کننده پروکسیزومها در ساختار سلولهایی که مواد سمی را در سلولهای کبدی، کلیوی ومغز می شکنند دچار نقص می شوند(1).

تجمعC38-C26پلی نوئیک اسیدها در بافت مغز توانایی اکسیداسیون اسیدهای چرب بلندزنجیر در پروکسی زوم را ازبین می برد و همچنین ازدست رفتن عملکرد پروکسی زومی وتخریب اسیدهای صفراوی ودیگرمحصولات لیپیدی رانشان می دهد.(2) در نتیجه در سندرم Zellwegerسطوح بالایی از آهن و مس در ساختار خون و بافتها هستند که دلیل مشخصات علامتی این بیماری می باشند. این علایم شامل بزرگ شدن کبد ، بدریختی صورت به عنوان مثال: پیشانی بلند ، تغییر شکل گوشها و اختلالات عصبی همانند عقب ماندگی ذهنی و تشنج می باشد . تعدادی از نوزادان ممکن است با گلوکوم و انحطاط شبکیه به دنیا بیایند و بعد شنوایی آنها دچار اختلال شود . یرقان و خونریزی معده  نیز ممکن است رخ دهد . (1)

نشانگان  Zellweger:

نوزادان تازه متولد مبتلا به نشانگان Zellweger با کاهش تونیسیته و ضعف تظاهر می یابند و دارای نشان ویژگیهای صورتی بدریخت ملایم شامل پیشانی برجسته و یک ملاج قدامی بزرگ (لکه نرم) هستند . نیز می توانند آب مروارید و یک کبد بزرگ داشته باشند آنها معمولاً دارای تشنج همراه با  پس رفت نموی و تکوینی بوده و معمولاً در یک سالگی می میرند.

بررسی ها می تواند کیستهای کلیوی وآهکی شدن غیر طبیعی در انتهای رشدی غضروفی استخوانهای بلند را آشکار کند.

در انواعی با شدت کمتر طیفی از شدت این نا هنجاری ، با تشخیصهای بالینی متفاوت وجود دارد تشخیص می تواند با افزایش مقادیر اسیدهای چرب زنجیره بلند پلاسمایی مورد تایید قرار گیرد . (4)

ژنPXR1  برروی کرموزوم12 قرار دارد که جهش در این ژن باعث ایجاد سندرم Zellwegerمی شود . این ژن Receptor هایی را در سطح پروکسیزوم – میکروبادیهای سلولها بخصوص کبد ،کلیه و مغز را تولید می کند . (5)

ژن نشانگان  Zellwegerیک پروتئین درگیر در گرد همایی پروکسیزوم را رمزدهی می کند . همراهی خطاهای مادرزادی متابولیسم با یک نشانگان بد ریخت غیر معمول است ‍. افزون بر نشانگان Zellweger  اخیراً معلوم شده است که نشانگان Smith-Lemli- Opilz با یک خطای مادرزادی در  بیوسنتز کلسترول ایجاد می شود . (4)

علائم  zellweger syndrome:

1. از دست رفتن عملکردپروکسی زومی و تخریب اسیدهای صفراوی ودیگرمحصولات لیپیدی.
2. سطوح بالایی از آهن و مس در ساختار خون و بافتها
3. بزرگ شدن کبد ، بدریختی صورت به عنوان مثال: پیشانی بلند ، تغییر شکل گوشها و اختلالات عصبی همانند عقب ماندگی ذهنی و تشنج .
4. ممكن است با گلوکوم و انحطاط شبکیه و آب مروارید به دنیا بیایند و بعد شنوایی آنها دچار اختلال شود .
5. یرقان و خونریزی معده نیز ممکن است رخ دهد .
6. کیستهای کلیوی وآهکی شدن غیر طبیعی در انتهای رشدی غضروفی استخوانهای بلند
7. افزایش مقادیر اسیدهای چرب زنجیره بلند پلاسمایی (5)

نقش پروکسیزومها دراکسیداسیون اسیدهای چرب:

اگرچه اکسیداسیون عمده اسیدهای چرب درمیتوکندری صورت می گیرد اما یک بخش مهم آن درپروکسی زومهای کبد،کلیه ودیگربافتها نیزصورت می گیرد.پروکسی زومها یک دسته ازارگانلهای سلولی هستند که درتمام سلولهای هسته دار بدن یافت شده ومرفولوژی وخصوصیات شیمیایی متمایزی دارند.

پروکسی زومها درکبد حاوی آنزیمهای مورد نیاز برای β-اکسیداسیون می باشند.مسیر اکسیداسیون پروکسی زومی اسیدهای چرب پستانداران مشابه با گلی اکسیزوم در گیاهان می باشد.امادرسه مورد مهم از β-اکسیداسیون میتوکندریایی متمایز  میباشد:

a)   دهیدروژناسیون ابتدایی توسط یک سیستم اکسیداز انجام می شودکه از O2 استفاده کرده وH2O2 تولیدمی کندکه توسط کاتالازمصرف می شود. مراحل باقی مانده مشابه باسیستم β-اکسیداسیون میتوکندریایی میباشد.(6)

b)   عملکرد آسیل کوآدهیدروِژناز مثل تولید H2O2 بیشتراز FADH2.(7)

C    ) آنزیم های پروکسی زومی ومیتوکندریایی درخصوصیات و ویژگی شان متفاوت هستند و آنزیمهای پروکسی زومی             اسیدهای چرب بلندتر ازهشت کربن را ترجیح می دهند.اگر چه میتوکندری کبد موش اکسیداسیون کامل آسیل کواهای چرب  را به استیل کوآ انجام می دهد اما β-اکسیداسیون در پروکسی زومهای کبدی به بالاترازاکتانوئیل کوآ (C8)پیش نمی رود.

بنابراین پروکسی زومها اسیدهای چرب با زنجیره بلند را برای β-اکسیداسیون کامل درمیتوکندری کوتاه تر می کند.قابل توجه است که گلیتازونها(داروهای ضددیا بتی که از طریق کاهش مقاومت انسولین محیطی عمل می کنند)برای کاهش سطوح تری آسیل گلیسرولها در بیماران دیابتی استفاده شده و باعث افزایش در پروکسی زومها می شود(6).

پروکسی زومها همچنین در کاتابولیسم اسیدهای چرب زنجیره کوتاه نسبتاّ کارآمد هستند و همچنین محصولاتی همانند (hexanoyl) و (Octanoyl Carnitine) برای کاتابولیزه شدن در میتوکندری از این اندامک به خارج ارسال می شوند . پروکسی زومها دراکسید کردن محصولات α-w-اسیددی کربوکسیلازها،بوسیله میکروزومال و پروکسی زومالα-اکسیداسیون بسیار کارآمدترند .فرضیه ای وجود دارد که می گوید: (پروکسی زومها در تولیداستیل کوآ برای واکنشهای آنابولیک درطی موقعیتهای پرانرژی نقش دارند.»این نقش زمانی است که باید جلوی β-اکسیداسیون میتوکندریایی گرفته شود) (7).

واکنشهای پروکسی زومی دیگرشامل کوتاه کردن زنجیره دی کربوکسیلیک اسیدها، تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی وتشکیل لیپیدهای اتری می باشد.به دلیل این نقشهای متابولیکی متنوع تعجب آور نیست که فقدان مادرزادی پروکسیزومهای فعال که ناشی از یک نقص ارثی به نام  Zellweger  syndrome است،چنین اثرات مخربی داشته باشد.(6)

چگونگی تشخیص بیماری سندرم Zellweger :

تشخيص پيش ازتولد سندرم زلوگردر هفته دهم بارداري كه احتمال بروز بيماري وجود دارد انجام مي شود.دراين روش سلولهاي مايع آمنيوتيك يا فيبروبلاستها كه دربيوپسي بدست آمده اندكشت داده مي شوندوروي آنها آزمايش ميزان فعاليت acyl CoA انجام مي شود.در هفته هفتم اين آزمايشها حالت غيرطبيعي را نشان می دهند.در بچه هاي طبيعي در ادامه هفته هفتم شرايط طبيعي خواهدشد.اگرچه درسلولهاي مايع آمنيوتيك گرفته شده ازدو نوزاد كه از سندرم زلوگر تاثير پذيرفته اند تفاوتهاي مبهمي از ميزان كنترل بيماري پيدا خواهدشد.(5)

تشخیص این بیماری برای نوزادان مبتلا به سندرم Zellweger  ضعیف است . اکثر نوزادان بیش از شش ماه زنده نمی مانند و بر اثر دیسترس تنفسی ، خونریزی گوارشی و یا نارسایی کبدی می میرند . (1)  پروکسی زومها نقش مهم وخاص در متابولیسم اسیدهای چرب با زنجیره های خیلی بلند و فنی تانیک اسیدها دارند. درنتیجه سندرم   Zellwegerبا تجمع اسیدهای چرب طویل الزنجیر و پریستانیک اسیدها در پلاسما و بافتها تشخیص داده می شوند.(7)

آیا سندرم Zellwegerدرمان دارد؟

هیچ درمانی برای این سندرم وجود ندارد و البته استاندارد درمانی نیز وجود ندارد . از آنجا که اختلالات متابولیک و عصبی باعث علایم سندرم در طول رشد جنین شده اند درمان برای اصلاح این ناهنجاریها بعد از تولد محدوداند ودرمانها بیشتر علامتی وحمایتی اند .

چه تحقیقاتی بر روی این بیماری در حال انجام است؟

انستیتو ملی اختلالات نورولوژیک و دیگر سازمانهای ملی مربوط به سلامتی٬ تحقیقات و جستجوهای مولکولی و ژنتیکی مربوط به این سندرم را هدایت می کنند و همین طور دیگر تحقیقات مربوط به سایر بیماریهایPBDsرا

تحقیق خانم خدر …

خلاصه

دیابت شیرین با اختلالات پیچیده مزمن در متابولیسم کربوهیدرات ها ونیز هیپر گلیسمی مشخص می شودو با کاهش انسولین و اثرات آن در بدن گلوکوزوری و افزایش ضخامت جدار عروق کوچک همراه است.حدود 5%از جمعیت مبتلا به بیماری می باشند،که در معرض ابتلا به کوری،بیماری مزمن کلیه و عروق قرار می گیرند،و سومین علت مرگ ومیر را در امریکا تشکیل می دهند.دیابت شیرین به دو گروه عمده وابسته به انسولین (تیپІویا ddmІ)و یا غیر وابسته به انسولین (تیپІІویاNIDDM)تقسیم بندی می گردد.دیابت متکی به انسولین در سنین کمتر از 30سال juvenile diabetes mellitus)و در افرادلاغربروز کرده و با سیر بالینی سریع و پیشرونده و اختلالات بیو شیمیایی کتواسیدوز همراه است.آنتی بادی بر علیه سلول های مبتلای جزایر لانگرهانس پانکراس در 90%از افراد مبتلا مشاهده می شود.حدود 20-10%از افراد دیابتیک مبتلا به دیابت تیپІ(iddm) می باشند،که با احتمال بالایی از درگیری خویشاوندان درجه اول همراه بوده و شیوع بالایی از اختلالات ژنتیکی DR4وHLA-DR3را نشان می دهند.دیابت تیپІІو یا غیر وابسته به انسولین NIDDM،90-80%از  افراد  مبتلا به دیابت را تشکیل می دهند ،که در سنین بالا و به طور معمول در افراد چاق بروز کرده،و به ندرت با علایم بالینی کتو اسیدوز همراه است .تاثیر عوامل ژنتیکی در گروه اخیر مشخص نیست،و اختلالات ایمنی مربوط به گروه Іرا نشان نمی دهند.

کمای دیابتیک

معمولترین عوارض دیابت کنترل نشده هیپرگلیسمی همراه با کتواسیدوز می باشد،که در موارد خاص با اسیدوز لاکتیک همراه بوده،و از مرگ و میر بالایی برخوردار است.

تاریخچه بیماری

دیابت بیماری است که مدت زیادی از کشف آن گذشته است ولی براستی هیچکس قدمت دقیق این بیماری را  نمیداند. اولین نوشته هائی که  این بیماری درآن مطرح شده است مربوط به کتب دستخط مصر باستان است که 1500 سال پیش بر روی پاپیروسهای عبری نوشته اند . دراین کتب ،همچنین به تشنگی شدیدی اشاره شده که درافراد دیابتی شایع است. درگزارشات پزشکی عربهاو چینیها، علامت شایع دیگری ذکر شده که آن ، دفع ادرار مکررو پرحجم می باشد.درقرن دوم میلادی یک پزشک یونانی به نام(( آرتائوس))نام این بیماری را دیابت نامید. اواین نام را با استفاده از یک واژه ی یونانی قدیمی،که به معنای ((تخلیه شدن)) و یا(( جاری شدن)) بود، انتخاب کرد،چراکه دفع ادرار بمقدارزیاد ،یکی از علائم برجسته و اولیه ی این بیماری بشمار میرفت. مدتی بعد پزشکان رومی کلمه ی لاتین ((ملیتوس)) رابه آن اضافه کردند که به معنای شیرین یا ((شبه عسل)) می باشد. امروزه دیابت ملیتوس بعنوان نام رسمی این بیماری شناخته می شود.

مسیرمتابولیک و بیومولکولهای مرتبط و اختلال ایجادشده

درداخل حفره ی شکمی شما ،درست درزیر و پشت معده ، اندام دراز وباریکی تحت عنوان پانکراس وجود دارد. این عضو ، تقریبا 6 اینچ طول وکمتر از 0.5 پوند وزن دارد. پانکراس دارای هر دو نوع غده ی برون ریز و درون ریز است. غدد برون ریز ، ترشحات خود رامستقیما درجریان خون آزاد میکنند. تولید هورمونها محدود به جزایرلانگرهانس است. در داخل این جزایر ،سه نوع مشخص از سلولها شناخته شده اند، به نام سلولهای آلفاو بتا و دلتا. کار سلولهای بتا تولید، ذخیره و آزادسازی انسولین است . سلولهای آلفا هورمونی به نام (( گلوکاگون )) ترشح میکنند. سلولهای دلتا، هورمونی تحت عنوان (( سوماتوستاتین)) تولید میکنند.

انسولین به سلولهااجازه میدهد تا گلوکز راجذب کرده و آن را مصرف کنند. زمانی که انسولین ترشح میشود، مولکولهای آن بطور آزاد در خون گردش کرده ، تا به گیرنده های انسولین در غشاء بیرونی سلولها بچسبند. انسولین گلوکز را جذب  کرده و آن را از میان غشاء سلولی به درون سلول هدایت میکند و ذخیره میگردد. وقتی گلوکز جذب شد، مقداری از آن  فورا مصرف می گردد، درحالیکه مقداری تبدیل به گلیکوژن شده و درکبد و عضلات ذخیره می شود. درمواقعی که سلولها احتیاج به گلوکز داشته باشند،گلیکوژن به کمک گلوکاگون ، سریعا به گلوکز تبدیل می شود.

دیابت نوع I از طریق تخریب سلولهای بتا درلوزالمعده ، که تنها منبع طبیعی انسولین بدن است ، بوجود می آید. درطی بررسی های بعمل آمده دانشمندان به این نتیجه رسیدند که عواملی قادرند به لوزالمعده نفوذ کرده و در جزایر لانگرهانس سلولهای مذکور را از بین ببرند. حاصل این تخریب (( انسولایتیس)) نامیده می شود. واکشنهای خود ایمنی نیز باعث پدیده انسولایتیس می شود.

پاتوفیزیولوژی و روشهای طبقه بندی

دیابت ملیتوس

دیابت ملیتوس مربوط به کمبود نسبی یا مطلق انسولین می باشد و بوسیله سازمان بهداشت جهانی چنین تعریف میشود. چنانچه قند خون درحالت ناشتا 8 میلی مول درلیتر یا بیشتر باشد یاآن که اگر قند خون ناشتا طبیعی باشد و لیکن 2 ساعت پس ازمصرف 75 گرم گلوکز قند خون 11 میلی مول یا بیشتر باشد فرد دارای دیابت است. برطبق نظر سازمان بهداشت جهانی افراد دیابتی به دسته های زیر تقسیم میشوند.

دیابت وابسته به انسولینI insulin dependent diabete mellitus

دبابت نوعI شکلی از دیابت است که به علت عدم توانائی در تولید انسولین به مقدارکافی ،بوجود می آید. نام آن درفرهنگ پزشکی (( دیابت شیرین وابسته به انسولین)) یا (( IDDM)) می باشد . علت این نوع نامگذاری این است که افراد مبتلا به این نوع دیابت باید بطور روزانه تحت مداوا با انسولین باشند . اکثر افراد مبتلا به دیابت نوع I ، البته نه همه آنها ، را کودکان و بالغین جوان تشکیل میدهند . این نوع بیماری درهرسنی می تواند بروز کند . افرادی که دارای HLA از نوع DR3و DR4 می باشند مستعد به گرفته این بیمای هستند.

دیابت حاملگی

دیابت حاملگی عبارت است از دیابتی که تنها در خانمهای حامله به وجود می آید. دیابت حاملگی در 3-2 % تمام حاملگی ها  دیده میشود. تشخیص برمبنای آزمایش قندخون بین هفته های 48-24 حاملگی در خانمهایی که قبلا سابقه دیابت نداشته اند صورت میگیرد. به هنگام حاملگی ، امکان دارد بدن نتواند انسولین کافی برای نگاه داشتن قند خون در حد طبیعی ، تولید کند.

دیابت نوع II ( دیابت غیر وابسته به انسولین )

دیابت نوع II به مراتب بیشتر از نوع I ایجاد میشود . چون دیابت نوع II غالبا درافراد بالای 40 سال ایجاد میشود، به همین علت (( دیابت با شروع در بالغین)) نیز نامیده میشود. گاه از دیابت نوع II به عنوان دیابت غیر وابسته به انسولین یا NIDDM نیز یاد میشود. سلولهای بتای بیماران دیابت نوع II می توانند انسولین ترشح کنند. اگرچه درتعدادی از افراد مبتلا به دیابت نوع II ،بنظرمیرسد سطح انسولین پایین باشد ، ولی اکثر افراد مبتلا ، سطح انسولین طبیعی و یا حتی بالاتر از حد طبیعی دارند . تحقیقات جدید نشان داده که علت اصلی ایجاد این نوع پلی پپتید آمیلوئید مترشحه از جزایر (IAPP) شناخته شده است .

ژنتیک و نحوه وراثت

بطور کلی پذیرفته شده است که استعداد ژنتیکی شایعترین عامل زمینه ای ابتلا به دیابت تیپI میباشد . تمایل ژنتیکی ابتلا به دیابت در افراد داری انواع خاصی از HLA ها (آنتی ژن لکوسیت اضافی ) یافت شده است. HLA به خوشه ای از ژنهای مسئول پیوند زدن آنتی ژنها و سایر فرآیندهای ایمنی اطلاق میشود. HLA  انواع  خاص DR3و4DR را دارد.

علائم بالینی- یافته های آزمایشگاهی

بیشتر تغییرات متابولیکی دیابت ملیتوس مربوط به کمبود انسولین می باشد. از نقطه نظر تعریف ،افزایش قندخون و هیپر گلی سمیا، در موقعی به وجود  می آید که غلظت گلوکز پلاسما بالاتر از 11 میلی مول درلیتر یا 198 میلی گرم در صد باشد دراین موقع فونکسیون کلیه ها طبیعی است ولی گلی کوزوری ایجاد می گردد. درهنگامیکه قند خون بالاباشد به علت دفع زیاد قند از طریق ادرار و اثرات اسمزی قند فرد دارای عارضه پلی اوری یا دفع زیاد ادرار می باشد. متعاقب هیپرگلیسمیای شدید و دفع ادرار در این موقع بیمار دچار تشنگی خواهد شد و عارضه پلی دپسیا بروز می کند. هیپر گلی سمیا همچنین سبب افزایش اتصال گلوکز به پروتئین(هموگلوبین) می شود. این نوع هموگلوبین را هموگلوبین گلی کوزیله گویند. از هموگلوبین گلی کوزیله Hb A1c))  جهت اندازه گیری غلظت گلوکز پلاسما درخلال حیات گلبولهای قرمز استفاده می شود. عوارض  دیگر ناشی از کمبود انسولین که به  صورت ثانویه اتفاق می افتد غیر طبیعی بودن متابولیسم چربی ها می باشد.

عمل لیپولیز در پلاسما افزایش یافته و سطح اسیدهای چرب آزاد بالا می رود. درکبد اسیدهای چرب آزاد به استیل کوآ و کتون ها تبدیل می شوند. اسیدهای چرب ممکن است که استریفیه شده و تری گلیسرید آندوژن را بوجود آورند که سپس به داخل ساختمان VLDL وارد می شود. سنتز کلسترول با افزایش مقدار LDL بالا می رود و چنانچه کمبود انسولین شدت یابد شیلو میکرون ممکن است درخون تجمع نمایند. افزایش شکسته شدن پروتئین ها ممکن است سبب از بین رفتن ماهیچه ها شود . شایعترین عارضه در افراد مبتلا به دیابت نوع I (هیپر گلیسمی ) یا کاهش غیرطبیعی قند خون است ، این حالت  را واکنش انسولینی و یا شوک انسولینی می نامند. هیپرگلیسمی ممکن است نه به علت غذای ناکافی ونه به علت افزایش فعالیت جسمانی ،بلکه به علت زیادی انسولین باشد ولی درکل علائم شایع عبارتند از : تعریق ،سستی ،گیجی، عصبی شدن،تاری دید و سردرد.

یکی از علائمی که مکررا دیده میشود ،تغییر رفتار فرد بطور ناگهانی است و این رفتار کاملا غیر از رفتارهای عادی فرد می باشد . اگر هیپرگلیسمی درمان نشود ،ایجاد تشنج و فراموشی می کند.

a)تشخیص و علائم بالینی دیابت غیر وابسته به انسولین

سه عامل مهم در ایجاد این نوع بیماری شناخته شده است. وارثت ،چاقی وسن. بیماری در مواردی که افراد متعددی از یک خانواده مبتلا به دیابت هستند، شدیدتراست . همچنین بابالارفتن سن، احتمال پیشرفت دیابت نوع II افزایش می یابد. وقتی که افراد مسن تر میشوند و مقاومت بدن آنها کمتر میشود ،از فعالیتهای بافتی و شیمیائی بدنشان کاسته شده و تاثیر آنها نیزکمتر میشود. اگرچه انسولین دراین حالت دردسترس است ولی بدن نمی تواند بطور کامل از آن استفاده کند. اکثر افراد مبتلا به دیابت نوع II چاق هستند و بسیاری هم بیش ازحد چاق هستند. چربی زیاد مانع کار طبیعی انسولین می شود. گیرندهای انسولین،حساسیت خود رااز دست داده و مختل شده و مولکولهای انسولین نمیتوانند به خوبی به این گیرنده ها در خارج دیواره سلولی متصل شوند. بنابراین سطح گلوکز بالا می ماند که این خود محرکی جهت تولید انسولین بیشتر می باشد. سطح بالای انسولین منجر به تجمع بیشتر مولکولهای چربی گشته و چربی ذخیره شده آزاد نمی گردد. در این حالت شخص در تمام مدت احساس گرسنگی می کند و نمیتواند اشتهای خودرا کنترل کند و بعد هم ، زیاد خوردن همانا و بیشت چاق شدن همان.

فرد مبتلا به این نوع دیابت بایستی تاریخچه پزشکی خانواده ی خودرا بداند و این اطلاعات بایستی به صورت مدارک پزشکی ضبط شوند. بعضی از افراد مبتلا به دیابت نوعII ، علائم کلاسیک دیابت نوع I را بروز میدهند،نظیر تشنگی زیاد و دفع ادرار زیاد. بقیه ممکن است از تاری دید یا دردهایی که سریعا بهبود نمی یابند،شکایت داشته باشند. مردان ممکن است از ضعف جنسی وزنان از عفونتهای مکرر مهبل شکایت داشته باشند.

b)پیچیدگی های حادمتابولیکی دیابت

بیماران دیابتی ممکن است به تعداد از پیچیدگی های بالینی مبتلا شوند که نیاز به درمان اورژانسی دارند. این مشکلات عبارتنداز :

1-اسیدوز کتونی دیابت

2-کمای دیابتی

3-هیپرگلی سمیا مربوط به ازدیاد انسولین.

مهمترین یافته های بالینی دربیماران مبتلا به اسیدوز کتونی دیابت عبارتند از :

مغشوش بودن بیماروبه دنبال آن کما.

دراثرافزایش اسمولالیته ،تنقس زیاد ،اسیدوز و از دست رفتن حجم مایعات تغییرات پارامترهای بیوشیمیایی زیر حاصل میشود.