کار تحقیقاتی خانم مهتاب بابایی که هم اکنون در دسترس شماست …

بيماري‌هاي ميتوكندريايي

ميتوكندري‌ها انرژي شيميايي متابوليت‌ها را به انرژي رايج سلول يعني همان ATP تبديل مي‌كنند.

ساختمان ميتوكندري‌ها شامل يك غشاي ميتوكندريايي خارجي و يك غشاي ميتوكندريايي داخلي، كريستاها فضاي داخل غشايي و فضاي بين ستيغي يا همان ماتريكس مي‌شوند. ماتريكس حاوي پروتئين فراوان، مولكول‌هاي حلقوي DNA ميتوكندريايي، mtDNA و سه نوع RNA يعني rRNA,tRNA,mRNA مي‌باشد.

همچنين ميتوكندري ريبوزوم‌هايي دارد كه كوچكتر از ريبوزوم‌هاي سيتوزولي و قابل مقايسه با ريبوزوم‌هاي باكتريايي هستند.

تجزيه‌ي اوليه كربوهيدرات‌ها و چربيها در ماتريكس سيتوپلاسميك روي مي‌دهد. محصول متابوليك نهايي اين مسيرهاي خارج ميتوكندري، استيل كوآنزيم A است كه سپس وارد ميتوكندري مي‌شود.

در ماتريكس ميتوكندري، طي چرخه‌ي كربس، اكي والان‌هاي احيا، اندكي ATP و آب توليد مي‌شود. در سيستم انتقال الكترون كه در غشاي داخلي ميتوكندري قرار گرفته است، عبور الكترون‌ها با واسطه‌ي عمل سيتوكروم‌هاي c,b,a كوآنزيم Q و سيتوكروم اكسيد از قادر به آزاد كردن انرژي است اين توليد انرژي 36 مولكول ATP به ازاي هر مولكول گلوكز است .

ميتوكندري با  DNA مربوط به خود پروتئين‌هاي مختلف و RNA  راكد مي‌كند اما پروتئين‌هاي زيادي دارد كه توسط DNA هسته‌اي كد مي‌شوند.

وجود شباهت‌هاي فراوان بين ميتوكندري‌ها و پروكاريوت‌ها، منجر به ارائه‌ي فرضيه‌هاي endosymbiasis شده است كه اين همزيستي، را توجيه مي‌كند.

طي اين فرضيه منشا ميتوكندري‌ها يك سلول اجدادي پروكاريوت- قادر به فسفريلاسيون – بوده است. شواهد نشان داده است كه در جريان تكامل اغلب ژن‌هاي اين پروكاريوت موازي به هسته منتقل شده است .

ميتوكندري‌ها در يوكاريوت‌هاي امروزي DNA هايي را حفظ كرده‌اند كه كد كننده‌ي پروتئين‌هاي ضروري براي فعاليت اندامك و همچنين كد كننده‌ي tRNA , rRNA  مورد نياز براي ترجمه هستند. ميتوكندري زير ميكروسكوپ نوري ديده مي‌شود و DNA ميتوكندري mtDNA بوسيله‌ي ميكروسكوپ فلوئورسانس آشكار مي‌شود. مشاهده مي‌شود كه هر ميتوكندري شامل چندين مولكول mtDNA است.

مشاهداتي كه توسط ميكروسكوپ time – lapse صورت گرفته، نشان داده كه در اغلب موجودات mtDNA طي انيترفاز رونويسي مي‌شود، در ميتوز هر سلول دختر تقريباً نيمي از ميتوكندريها را دريافت مي‌كند.

ميتوكندري‌ها توارث سيتوپلاسمي از خود نشان مي‌دهند. در پستانداران و اغلب پر سلولي‌هاي ديگر با اينكه اسپرم اندكي در سيتوپلاسم زيگوت مشكلات دارد، اما واقعيت اين است كه همه‌ي ميتوكندر‌ي‌هاي رويان از تقسيم ميتوكندريهاي تخمك (دونه اسپرم) بوجود آمده.

mtDNA انسان يك مولكول حلقوي است كه از كوچكترين mtDNA شناخته شده است و شامل 16569 جفت باز مي‌شود. اين مولكول 13 پروتئين زنجيره‌ي تنفسي، 2 rRNA كه در ريبوزوم‌هاي ميتوكندري يافت مي‌شوند و 22 tRNA به كار رفته براي ترجمه mRNA ميتوكندريايي راكد مي‌كند. mtDNA انسان 13 سكانس دارد كه با كدون ATG (متيونين) آغاز مي‌شود، با يك كدون پايان، تمام مي‌شود و به اندازه‌ي بزرگ است مي‌تواند يك پلي پپتيد با بيش از 50 آمينواسيد راكد كند.

mtDNA پستانداران در مقايسه با DNA هستند، انيترون ندارد و شامل سكانس‌‌هاي غير كد كننده‌ي بلند نمي‌شود.

چنانچه تا كنون شناخته شده همه‌ي رونوشت‌هاي mtDNA و محصولات ترجمه‌ي آنها در ميتوكندري باقي مي‌مانند و همه‌ي پروتئين‌هاي كد شده توسط mtDNA روي ريبوزوم‌هاي ميتوكندري ساخته مي‌شوند.

همه‌ي پلي پپتيدهاي شناخته شده‌ي ساخته شده در ميتوكندري (يك استثناء)، آنزيم‌هاي كاملي نيستند بلكه زير واحدهايي از كمپلكس‌هاي چند واحدي به كار رفته در انتقال الكترون يا سنتز ATP هستند. از آن جا كه DNA ميتوكندريال كم است، تنها قسمت اندكي از پروتئين‌هاي ميتوكندريال در خود ميتوكندري ساخته مي‌شوند.

اغلب پروتئين‌هاي قرار گرفته در ميتوكندري از قبيل RNA پليمر از ميتوكندريايي در ريبوزوم‌هاي سيتوپلاسمي ساخته شده‌اند. شباهت ريبوزوم‌هاي ميتوكندري با ريبوزوم‌هاي باكتريايي دليل اصلي سمي بودن برخي آنتي بيوتيك‌ها است.

عملكرد ناصحيح ميتوكندري به عنوان اندامكي كه در متابوليسم انرژي نقش بسيار مهمي دارد مي‌تواند به شرايط پاتولوژيك منجر شود. اولين بيماري ميتوكندريايي كه شناخته شد، نوروپاتي استيك لبر وراثتي (LHON) بود. اين بيماري حالتي از انحطاط عصب بينايي همراه با نابينايي پيش رونده است كه در ميانسالي در نتيجه‌ي جهش در بخش Q-NADH اكسيد و ردوكتاز كمپلكس I ايجاد مي‌شود. برخي از جهشها استفاده از NADH  را مختل مي‌كنند در حاليكه برخي ديگر انتقال الكترون به Q را متوقف مي‌سازند.

تجمع جهش‌ها در ژن‌هاي ميتوكندري طي چندين دهه ممكن است در پير شدن، اختلالات دژنراتيو و سرطان نقش داشته باشند.

با افزايش درصد ميتوكندري‌هاي معيوب، ظرفيت توليد انرژي كم مي‌شود تا جاييكه در يك حد آستانه‌اي ديگر سلول نمي‌تواند به طور مناسبي عمل كند.

در نقصان در تنفس سلولي نه تنها تغيير و تبديلات انرژي كاهش مي‌يابد بلكه احتمال اينكه گونه‌هاي فعال اكسيژن نيز ايجاد شوند افزايش مي‌يابد.

بافت‌هايي نظير سيستم عصبي و قلب كه شديداً به فسفريلاسيون اكسايشي وابسته هستند نسبت به جهش در DNA ميتوكندريايي آسيب پذيرتر هستند. همچنين كمبود ميتوكندري‌ها اختلاف كاركرد عضلاني در پي خواهد داشت. به علت منشأ سيتوزولي RNA  و DNA پلي مرازها، جهش يافته‌ها نمي‌بايست در رونويسي مشكلي داشته باشند.

مثلاً Leber’s hereditary optic neuropathy بوسيله‌ي يك جهش در mtDNA كد كننده‌ي زير واحد 4 از NADH-COQ Redactase ايجاد مي‌شود يا مثلاً ايجاد فيبرهاي عضلاني زبر و ناصاف (با اجتماع نامناسب ميتوكندري) و حركات تشنجي كنترل نشده با يك جهش تنها در حلقه‌ي TYCG از TRNA ليزين ميتوكندريايي مرتبط هستند.

بيماري‌هاي ميتوكندري ارثي يا اكتسابي هستند گرچه به ندرت مشاهده مي‌شود كه بر اثر جهش‌هاي خودبخودي در نمو اوليه رويان ايجاد شوند دو الگوي متداول توارث بيماري‌هاي ميتوكندري Maternal (mitochondrial) Mendelian است. زماني كه توارث از نوع مندلي است نقصي در ژن‌هاي كروموزوم هسته وجود دارد و زماني كه توارث از نوع ميتوكندريايي است بيماري نتيجه‌ي نقص در ژن ميتوكندري است و فقط مي‌تواند از مادر به كودك، انتقال يابد. شدت اختلالات در بيماري‌هاي ميتوكندريايي از كمترين علائم تا مرگ تغيير مي‌كند.

سن شروع بيماري از تولد تا بزرگسالي متغيير است . برخي اختلالات متداول ميتوكندريايي شناخته شده ، MELAS,MERRF, Kearns – sayre syndrome وانسفالو ميوپاتي لاكتيك اسيدوز ميتوكندريايي مي‌باشند.

علائم اين بيماري‌هاي متنوع منحصر به هر گونه هستند. مثلا علائم بيماري MELAS كوتاهي قد، حمله ناگهاني بيماري، اپي زودهاي ضربه مانند، سردردهاي عود كننده ، آسيب‌هاي شناختي، فيبرهاي عضلاني خشن و قرمز، ناشنوايي و ديابت است .

به دليل گوناگوني علائم اين بيماري‌ها، تشخيص آن پيچيده، هزينه بر و وقت گير است و پس از ارزيابي‌هاي كامل، باز هم تشخيص داده شده، قطعي نيست براي نزديك شدن به تشخيص اين بيماري‌ها اقداماتي صورت مي‌گيرد نظير ارزيابي سابقه‌ي فاميلي بيماري، انجام آزمايشات كامل جسمي، نورولوژيك و متابوليك و بسته به حالات بيمار انجام EKG , MRI تست شنوايي و آزمايش خون ممكن است انجام پذيرد.

درماني براي اين بيماري‌ها وجود ندارد و درمان‌هاي عرضه شده صرفاً براي كاهش علائم و به تاخير انداختن پيشرفت بيماري است. در درمان، تجويز دارو در اولويت است همچنين و يتامين وكوآنزيم درماني به همراه كارد درماني‌هاي حرفه‌اي ممكن است سودمند باشد.