تحقیق توسط دانشجوی محترم حضباوی
اهمیت زیست پزشکی :
کلسترول در بافت ها و در پلاسما به شکل کلسترول آزاد یا به شکل ذخیره ای آن، متصل به اسید چرب یا زنجیره بلند به صورت کلسترول استر وجود دارد. کلسترول یک لیپید آمفی پاتیک بوده و یک جزء ساختمانی ضروری غشاها ولایه ی خارجی لیپوپروتئین های پلاسماست. این ماده در بافت های مختلف از استیل کو آنزیم A ساخته می شود و پیش ساز تمامی استروئیدها شامل کورتیکواستروئیدها هورمون های جنسی، اسیدهای صفراوی و ویتامین D است. لیپوپروتئین با چگالی پایین (LDL) پلاسما وسیله حمل کلسترول و استرکلسترول به بافت های مختلف است. کلسترول آزاد بوسیله لیپوپروتئین با چگالی بالا (LDL) پلاسما در طی فرآیندی به نام انتقال معکوس کلسترول از بافت ها به کبد منتقل می شود و در آن جا یا به صورت کلسترول آزاد و یا بعد از تبدیل شدن به اسیدهای صفراوی از بدن رفع می شود.
مراحل سنتز کلسترول :
مرحله اول : ساخته شدن موالونات از HMG-COA تحت اثر آنزیم HMG-COA reductase است. این واکنش مرحله ی تنظیمی اصلی مسیر سنتز کلسترول و محل اثر موثرترین داروهای کاهش دهنده ی کلسترول یعنی مهار کننده ی HMG-COA ردوکتاز( استاتین ها ) می باشد.
مرحله دوم : ساخته شدن ایزوپنتیل پیروفسفات و دی متیل آمیل پیروفسفات (که هر 2 ترکیب 5 کربنه هستند) از موالونات.و این 2 با هم ترکیب می شوند Geranyl pyrophoshosphat ساخته شود.
مرحله سوم Geranyl pyrophoshosphat با یک ایزوپنتیل پپروفسفات دیگر ترکیب شده و فارنسیل پیروفسفات را ایجاد می کند.
مرحله چهارم : فارنسیل پیروفسفات با یک فارنسیل پیروفسفات دیگر ترکیب می شود و یک ترکیب 30 کربنه به نام اسکوالن (sqaalen) را تولید می کند.
مرحله پنجم : اسکوالن پیچ می خورد و ساختاری مانند هسته ی استرودید ایجاد می کند در نهایت لانوسترول را ایجاد می کند .
مرحله ششم : کلسترول از لانوسترول در غشای شبکه آندوپلاسمی ساخته می شود. و شامل تغییراتی در هسته ی استروئید و زنجیره جانبی است .
سنتز کلسترول با تنظیم HMG-COA ردوکتاز کنترل می شود.
تنظیم سنتز کلسترول تقریبا در آغاز مسیر دو مرحله HMG COA ردوکتاز صورت می گیرد. تنها سنتز کبدی کلسترول توسط کلسترول رژیم غذایی مهار می گردد. HMGCOA ردوکتاز در کبد بوسیله موالونات کلسترول مهار می شود. کلسترول با فعال کردن یک فاکتور رونویسی به نام پروتئین متصل شونده به قسمت تنظیمی استرول، رونویسی HMG COA ردوکتاز را مهار می کنند.
پروتئین متصل شونده بر قسمت تنظیمی استرول (SREBP) خانواده ای از پروتئین ها هستند که رونویسی ژن های دخیل در برداشت و متابولیسم سلولی کلسترول و لیپیدهای دیگر را تنظیم می کنند.
انسولین یا هورمون تیروئیدی فعالیت HMG COA ردوکتاز را افزایش می دهند در حالی که گلوکاگون یا گلوکوکورتیکوئیدها فعالیت آن را کاهش می دهند. فعالیت آنزیم بوسیله مکانیسم های فسفریلاسیون و دفسفریلاسیون به طور برگشت پذیری تغییر می کند. بعضی از این مکانیسم ها به CAMP وابسته اند و بنابراین فورا به کلوکاگون پاسخ می دهند. . LCAT پلاسما مسئول تولید تقریبا تمامی کلسترول استرپلاسمایی در انسان است.
فعالیت LCAT با HDL حاوی آپو AI مرتبط است. با استریفیه شدن کلسترول در HDL، یک گرادیان غلظتی به وجود می آید و کلسترول را از بافت ها و لیپوپروتئین های دیگر به داخل HDL می کشاند و به این ترتیب HDL را قادر می سازد که در انتقال معکوس کلسترول شرکت نماید.
پروتئین انتقال دهنده ی استروکلسترول، انتقال استرکلسترول را از HDL به لیپوپروتئین های دیگر را تسهیل می کند. این پروتئین که با HDL مرتبط است در پلاسمای انسان یافت می شود . این پروتئین انتقال استرکلسترول از HDL به VLDL ، IDL و LDL را تسهیل می کند. در این فرآیند استرکلسترول با تری آسیل کلسترول معاوضه می شود و بدین ترتیب موجب کاهش مهار LCAT بوسیله محصول آن در HDL می شود.
جنبه های بالینی :
کلسترول سرم با میزان بروز بیماری عروق کروز قلبی مرتبط است : در حالی که افزایش سطح کلسترول پلاسما به عنوان یک فاکتور اصلی درایجاد آترواسکلروز مطرح است، مشخص شده است که تری آسیل کلیسرول ها یک ریسک فاکتور منتقل می باشد. بیماری هایی که در آنها سطح VLDL ، IDL باقی مانده شیلومیکرون یا LDL به مدت طولانی در خون بالا باشد، (مثل دیابت ملینوس ، نفروز لیپیدی ، هیپوتیروئیدسیم و سایر حالات هیپرولیپیدی) غالبا با اترواسکلروز زودرس یا بسیار شدید همراهند.
رژیم غذایی می تواند نقش مهمی در کاهش کلسترول سرم داشته باشد، هر جند فاکتورهای ارثی بیشترین نقش را در تعیین غلظت کلسترول سرم بر عهده دارند، اما رژیم غذایی و فاکتورهای محیطی نیز در آن نقش دارند و از بین آن ها جایگزینی اسیدهای چرب دارای یک یا چند پیوند غیر اشباع مفیدترین روش است.
علت اثر اسیدهای چرب دارای چند پیوند غیر اشباع در کاهش کلسترول هنوز مشخص نیست. با این حال یکی از ارگانیسم های افزایش گیرنده های LDL (تنظیم افزایشی) بوسیله اسیدهای چرب دارای یک یا چند پیوند غیر اشباع در مقایسه با اسیدهای چرب اشباع است که موجب تشکیل ذرات vLDL کوچکتر می شوند که دارای کلسترول نسبتا بیشتری هستند و نسبت به ذرات بزرگتر با سرعت کم تری مصرف می شوند این ویژگی های اسیدهای چرب اشباع را می توان به عنوان ویژگی های آتروژنیک در نظر گرفت .
– اختلالات اولیه لیپوپروتئین ها (دیس لیپوپروتئینمی) ارثی هستند. نقایص ارثی متابولیسم لیپوپروتئین به هیپو یا هیپرلیپو پروتئینمی اولیه منجر می شود. علاوه بر این بیماری هایی مثل دیابت ملیتوس ، هیپوتیروئیدیسیم، بیماری کلیه ، موجب الگوهای لیپوپروتئینی غیر نرمال ثانویه می شوند که بسیار شبیه حالات ارثی اولیه هستند.
– نام چند نوع از اختلالات اولیه ی لیپوپروتئین های پلاسما : هیپولیپوپرونئینمی ، هیپرلیوپروتئینمی – هیپرکلسترولمی فامیلی – هیپرآلفا پروتئینمی فامیلی – کمبود لیپاز کبدی – افزایش لیپو پروتئین فامیلی
مشتقات کلسترول :
کلسترول یش ساز تمامی استروئیدهای دیگر مثل کورتیکو استروئیدها ، هورمون های جنسی ، اسیدهای صفراوی و ویتامین D در بدن است. کلسترول هم چنین دارای نقش ساختمانی مهم در غشاها و لایه های خارجی لیپوپروتئین است .
داروهای کاهش دهنده ی کلسترول
یک خانواده ی از داروها به نام استاتین ها کارآیی بالایی در کاهش کلسترول پلاسما و پیشگیری از بیماری قلبی دارد. استاتین ها HMG COA ردوکتاز را مهار می کنند و موجب تنظیم افزایشی گیرنده ی LDL می شوند.
استاتین هایی که در حال حاضر مصرف می شوند عبارتند از : آتورواستاتین ، لسیمواستاتین، فلوو استاتین و پراواستاتین. داروهای دیگری که استفاده می شوند شامل فیبرات ها هستند مثل کلونیترات و ژمفیبروزیل و اسیدنیکوتیک که با کاهش ترشح VLDL حاوی تری آسیل گلسیرول از کبد، عمدتا موجب کاهش تری آسیل کلسترول های پلاسما می شوند علاوه بر این یک دارای جدید به نام ازتیمب که با مهار جذب کلسترول از طریق روده سطح کلسترول خون را کاهش می دهد اخیراً معرفی شده است. از تیمب به روده ی آزتیدنیون از مهار کننده های جذب کلسترون تعلق دارد.
