دزآزما

با تشکر از دانشجویان محترم خانم ها:لیلاصفی وفاطمه مرادی

بارداری موقعيتي است كه دستگاههاي مختلف فيزيولوژيكي و آندوكريني را متأثر مي‌كند. هورمون‌هایی که ازجفت در دوران بارداری ترشح می شوند شامل HCG،لاكتوژن جفتي انساني، پروژسترون و استروژن است. ترشح LH و FSH در اثر غلظت‌هاي بالاي استروژن و پروژستين‌هاي توليد شده توسط جفت كاهش مي‌يابد. استروژن سبب افزايش انقباضات رحمي هنگام زايمان مي‌شود ولي پروژسترون تأثيري عكس استروژن دارد. استريول استروژن عمده در طول حاملگي است كه از جفت ترشح مي‌شود. به صورت كنژوگه و غير كنژوگه در پلاسما وجود دارد. شرح برخی ازهورمون هادر دوره بارداری Hcg این هورمون که به اصطلاح هورمون حاملگی نامیده می شودگلیکوپروتئینی با فعالیت بیولوژیک بسیار مشابه هورمون لوتئینیزان است . hCGتقریباً به طور انحصاری در جفت تولید می شود اما درکلیه جنین نیز ساخته میشود و تعدادی از بافت های جنینی مولکول زیر واحد بتا یا مولکول کاملhCGرا تولید می کند.چندین نوع از تومورهای بدخیم نیزhCGتولید میکنند و همچنینhCGبه مقدار بسیار کم در بافتهای مردان و در زنان غیر حامله نیز تولید می شود.باوجود شناساییhCGدر خون یا ادرار تقریباً همیشه نشانه حاملگی است.

● مشخصات شیمیایی: hCGنوعی گلیکوپروتئین با بیشترین مقدار کربوهیدرات(۳۰ درصد) درمیان همه هورمونهای انسانی است. جزء کربوهیدراتی هورمون و به ویژه اسید سیا لیک انتهایی ان مولکول را درمقابل کاتابولیسم محافظت می کند.نیمه عمر پلاسماییhCGکامل(۳۶ساعت) بسیار بیشتراز نیمه عمر پلاسماییLH(۲ساعت) است. مولکولhCGازدو زیرواحد غیر مشابه ساخته شده است که عبارتند از : زیر واحد الفا( دارای۹۲ اسید امینه) وزیر واحد بتا(دارای۱۴۵ اسید امینه).این دو زیر واحد با پیوندهای غیر کووالان به یکدیگر متصل شده اند.این زیر واحدها با کمک نیروهای الکترواستاتیک و هیدروفوبیک درکنار یکدیگر قرار گرفته اند.این هورمون از نظر ساختمانی به سه هورمون گلیکوپروتئینی دیگر یعنی LH,FSH,TSH شباهت دارد.توالی اسید امینه ای زیر واحدهای الفای این چهارگلیکوپروتئین یکسان است.زیر واحدهای بتا نیز شباهت هایی به هم دارند اما با توالیهای اسید امینه ای مجزایی مشخص میشوند.

● بیوسنتز: ساخت زنجیره های الفا و بتا مجزا ازهم تنظیم می شود.یک ژن منفردکه در روی کروموزوم ۶ قرار دارد زیر واحد الفای هر یک از چهار هورمون گلیکوپروتئینی(hCG,LH,FSH,TSH) را رمزگذاری میکند.هفت ژن مجزا بر روی کروموزوم ۱۹برای خانوادهB hCG,B LH وجود دارند.۶ عدد از این ژنها B hCGویک ژن دیگر B LH رارمزگذاری میکنند اما فقط ۳ژن B hCGدرمقادیر قابل توجه بروز می کنند. هر دو زیر واحد الفا و بتایhCGبه صورت پیش سازهایی با وزن مولکولی بیشتر ساخته میشوند که اندوپپتیدازهای میکروزومی انها را می شکنند.به محض این کهhCGکامل مونتاژ شد مولکول به سرعت از طریق اگزوسیتوز گرانول های ترشحی ازسلول آزاد می شود.

▪ hCGمنشاء سلولی چنین به نظر میرسد که منشائhCGبه میزبان زیادی به زمان حاملگی بستگی دارد. قبل از هفته پنجم بروزhCGهم در سن سیشیوتروفوبلاست و هم در سلول هایسیوتروفوبلاست دیده میشود.در اواخر حاملگی زمانی که میزان سرمی مادر در حداکثرمیزان قرار داردhCGتقریبا به طور انحصاری در سن سیشیوتروفوبلاست تولید میشود.مقدار mRNAمربوط به زیر واحدهای الفا وبتایhCGدرسن سیشیوتروفوبلاست در سه ماهه اول حاملگی بیشتر از زمان ترم است.این امر ممکن است نکته قابل توجهی در اندازه گیریhCGپلاسمادر فرایندهای غربالگری برای شناسایی جنینهای غیر طبیعی باشد.

▪ غلظتhCGسرم و ادرار: مولکول کاملhCGدر پلاسمای زنان حامله ۹ ۷ روز بعد از اوج ترشح LH در میانه سیکل (که قبل از تخمک گذاری رخ می دهد) قابل تشخیص است.بنابراین احتمالاhCGدر زمان لانه گزینی بلاستوسیت وارد جریان خون مادر میشود.میزان خونیhCGبه سرعت افزایش می یابد هر دو روز دو برابر می شود و بیشترین مقدار ان در هفته های ۱۰ ۸ حاملگی حاصل می گردد.حد اکثر میزانhCGدربین روزهای ۶۰و۸۰ بعد از اخرین قاعدگی دیده میشود و تقریبا ۱۰۰۰۰۰ میلی یونیت در میلی لیتر است. تقریبا در هفته های ۱۲ ۱۰ حاملگی میزانhCGدر پلاسمای مادرشروع به کاهش می کند و حدود هفته۲۰ به کمترین حد می رسد.در بقیه دوره حاملگی مقدارپلاسماییhCGدر همین حد پایین حفظ می شود.الگوی ظهورhCGدر خون جنین مشابه طرحی است که در مادر وجود دارد اما مقدارhCGدر پلاسمای جنین فقط حدود ۳ درصد مقدارhCGدر پلاسمای مادر است.در اوایل حاملگی غلظتhCGدر مایع امنیون مشابه غلظت ان درپلاسمای مادر است.با پیشرفت حاملگی غلظتhCGدر مایع امنیون کاهش می یابد به طوریکه در حوالی ترم مقدارhCGدر مایع امنیون فقط یک پنجم میزان ان در پلاسمای مادراست.hCGادراری مادر از انواع فراورده های حاصل از تجزیه تشکیل می شود.شکل اصلیhCGدر ادرار فراورده نهایی تجزیهhCGیعنی قطعه مرکزی بتا است.غلظت این جز از همان الگوی پلاسمای مادر تبعیت می کند و تقریباَ در هفته ۱۰ به حداکثر می رسد.مطلب مهم این است که أانتی بادی به اصطلاح ضد زیر واحد بتا که در اکثر تست های حاملگی مورداستفاده قرار می گیرد هم باhCGسالم(شکل اصلی در پلاسما) و هم با قطعاتhCG(شکلاصلی در ادرار)واکنش نشان می دهد.

▪ hCGتنظیم ساخت هورمون ازاد کننده گنادوتروپینGnRHجفتی احتمالا در تنظیم تولیدhCGدخالت دارد.هم گنادوتروپین و هم گیرنده ان بر روی سیتوتروفوبلاست ها و سنسیشیوتروفوبلاست بروز می کنند.تجویز گنادوتروپین سبب افزایش میزانhCGدر گردش خونمی شود و سلول های کشت شده ی تروفوبلاست با افزایش ترشحhCGبه افزودن گنادوتروپین پاسخ می دهند.تولید گنادوتروپین توسط غده هیپوفیز نیز توسط مقادیر اینهیبین واکتیوین تنظیم می شود.در سلول های کشت شده ی جفتی اکتیوین سبب تحریک و اینهیبین سبب مهار تولیدGnRHوhCGمی شود.

▪ hCGعملکرد بیولوژیک هر دو زیر واحدhCGبرای اتصال طبیعی ان به گیرندهhCG LH درجسم زرد و بیضه ضروری هستند.شناخته شده ترین عملکرد بیولوژیکhCGاحیا و حفظ عملکردجسم زرد یعنی تداوم تولید پروژسترون است.در زمانی از حاملگی مدتها بعد از خاتمه ترشح پروژسترون از جسم زرد در اثر تحریکhCGحداکثرغلظتhCGدر پلاسما حاصل می شودبه خصوص ساخت پروژسترون توسط جسم زرد تقریبا در هفته ۶ حاملگی علی رغم تداوم وافزایش تولیدhCGشروع به کاهش می کند. گنادوتروپین کوریونی ترشح تستوسترون توسط بیضه های جنین راتحریک می کند و تقریبا در همان زمانی از حاملگی که میزان ترشحhCGبه بالاترین حدخود می رسد ترشح تستوسترون از بافت بیضه جنین نیز در بیشترین مقدار خوداست.بنابراین در یک زمان بسیار مهم از تمایز جنسی جنین مذکرhCGکه از سنسیشیوتروفوبلاست وارد پلاسمای جنین می شود به عنوان جانشینLH تکثیر سلول های لیدیگ بیضه جنین و ساخت تستوسترون را به منظور افزایش تمایز جنس مذکر تحریک می کند. قبل از حدود روز ۱۱۰حاملگی هیچ نوع ساختار عروقی از هیپوتالاموس به هیپوفیز جنین نمی رود و بنابراین ترشح LH از هیپوفیز بسیار ناچیز است.hCGقبلازاین زمان به عنوان LH عمل می کند.پس از این زمان همچنان که مقدارhCGکاهش مییابدLH هیپوفیزی درجات کمتری از قابلیت تحریک بیضه جنین را حفظ می کند. hCGغده تیروئید مادر را تحریک می کند.بعضی از ایزوفورم های اسیدیhCGفعالیت تیروئید را تحریک می کنند و بعضی از انواع قلیایی تر محرک برداشتید نیز هستند. بنابراین این احتمال وجود دارد کهhCGفعالیت تیروئید را ازطریق گیرنده LH hCGو نیز از طریق گیرندهTSH تحریک کند. یکی دیگر از عملکردهای hCG تحریک ترشح ریلاکسین از جسم زرداست.

گیرنده هایLH hCGدر میومتر و بافت عروقی رحم یافت شده اند و با توجه به این موضوع این تئوری مطرح شده است کهhCGممکن است در جهت پیشبرد اتساع عروق رحم و شل شدن عضله صاف میومتر عمل کند. اکسی توسین هورمون اكسي توسين كه توسط هيپوفيز خلفي ترشح مي‌شود باعث انقباضات رحم و مجاري شيري پستان‌ها مي‌شود.که ساختار آن به صورت زیراست. وهم چنین ترشح این هورمون سبب انقباضات رحم طی زایمان وتسهیل در زایمان است .ومانع از خونریزی جفت درهنگام زایمان می شود.

لاكتوژن جفتي انساني(HPL) هورموني پلي پپتيدي است كه به راحتي در پلاسما منتقل مي‌شود و نقش عمده‌اي را در آماده سازي پستان‌ براي ترشح شير بازي مي‌كند. باعث مهار جذب گلوكز شده و ليپوليز تشديد مي‌شود به اين صورت گلوكز مادري براي مصرف جنين حفظ مي‌شود.بالاتر بودن سطح HPL از مقدار طبيعي آن نشانه‌ي وجود ناهنجاري يا ارتيروبلاستوز جنيني است. استريول مشتق از استران هيدروكربنه با 18 اتم كربن مي‌باشد با كمك ساير استروژن‌ها باعث ايجاد شدن آندومتر پروليفراتيو مي‌شود. مقادير استريول در دوران بارداري تحت تأثير عواملي مانند وزن جنين، كمبود آنزيم‌هاي جفتي، هيپوپلازي اوليه يا ثانويه آدرنال جنين و تغييراتي در محيط ميكروبي روده‌ي مادر، دفع كليوي مادر و عملكردهاي كبدي مادر است. پرولاکتین هورمونی است که در طول دوران بارداری از قسمت جلویی غده هیپوفیزمادر ترشح شده و موجب می‌شود تا بافت‌ پستان تکامل یافته و شیر در آن تولید شود. طیبارداری، غده هیپوفیز مادر پرولاکتین زیادی می‌سازد (۱۰ برابر حالت عادی) و پس ازتولد کودک با مکیدن ممتد پستان‌ها، غده هیپوفیز را همچنان تحریک می‌کند که به ساخت پرولاکتین ادامه دهد. در حالت طبیعی، تنها وقتی که افزایش پرولاکتین را داریم،دوران شیردهی است و اگر در مواقع دیگر مشاهده شود، باید به دنبال بیماری خاصی بگردیم. از جمله مشکلاتی که می‌تواند به افزایش پرولاکتین منجر شوند: وقتی تشکیل توموری در همان ناحیه از هیپوفیز در مغز بوده و سلول‌های طبیعی که پرولاکتینمی‌ساختند، تغییر شکل یافته و به تومور تبدیل شدند (پرولاکتینوما) و بی‌دلیل هورمون می‌سازند. اختلالات هورمونی در زمان بارداری دربرخی زنان حامله براثراختلالات هورمونی درخط وسط شکم پوست پیگمانته شده وبه رنگ قهوه ای مایل به سیاه که آنراخطوط سیاه می نامند.گاهی برروی پوست صورت وگردن زنان حامله نقاط قهوه ای رنگ ظاهر میشود که ماسک حاملگی شناخته میشود که این پیگمانتاسیون وایجادلکه های پوستی مربوط به تراوش بعضی هورمون ها که از هیپوفیز آزاد می شود، هورمون محرک ملانوسیت ها یا  (Melanocyte Stimulating Hormone) می باشد که دارای ماهیت پپتیدی بوده و از سلول های ملانوتروپ این بخش ازاد می شود. همانطور که گفته شد هورمون های پپتیدی و پروتئینی به صورت preprohormon سنتز می شوند که این پیش ساز، خود متشکل از یک signal peptide و سایر بخش هاست که پس از ورود پپتید سنتز شده به شبکه آندوپلاسمی این بخش سیگنال قطع شده و جزء پروهورمون برای بسته یندی وارد دستگاه گلژی شده و در نهایت در آنجا، هورمون نهایی پس از شکسته شدن بخش دیگری از مولکول تولید شده و در وزیکول ها ذخیره می شود. پیش ساز هورمونMSH و هورمون ACTH ، همچنین ترکیبات اندورفینی و انکفالینی ماده ای به نام پرپرواوپیوملانوکورتین preproopiomelanocortin می باشد که قسمت opio اشاره به جزء مواد شبه مخدر اندورفینی و انکفالینی، melano اشاره به نقش پیش سازی آن در هورمون MSH و cortin اشاره به سنتز ACTH دارد. بسته به آنزیم های موجود در سلول هایی که این پیش ساز در آن ها وجود دارد، مواد فوق در آن سلول ها سنتز می شوند. مثلا سلول کورتیکوتروپ که ACTH را ترشح می کند آن را از proopiomelanocortin می سازد. سلولی که MSH ترشح می کند ابزار لازم آنزیمی را دارا بوده و عمدتا این هورمون را می سازد اگرچه به مقدار بسیار کمتر می تواند هورمون های دیگر مشتق از پرپرواوپیوملانوکورتین (کورتیکوتروپین و اندورفین) را نیز بسازد. محصول نهایی تشکیل شده از proopiomelanocortinدر هیپوفیز میانی عمدتا MSHα و مقداری MSHβ است. به این صورت که از شکستن proopiomelanocortinدو محصول عمده به نام های adernocorticotrophin hormone ACTH و β-lipotrophin hormone حاصل می شود. و از این دو محصول در هیپوفیز میانی MSHα و MSHβ تولید می شود. تاثیر این دو هورمون روی سلول های ملانوسیت پستانداران است. البته در حیوانات پست تر که دارای سلول های ملانوفور به جای ملانوسیت هستند، به علت گسترش بیشترهیپوفیز میانی، میزان تولید MSH بالاتر از پستانداران است. لذا در این موجودات تنوع رنگی بیشتری نسبت به پستانداران مشاهده می شود.