دزآزما

تهیه کننده : فاطمه سادات حسینی

خلاصه :

این تحقیق در خصوص کورتیزول است که از هورمون های استروئیدی قشر آدرنال است که از کلسترول ساخته می شود . این هورمون علاوه بر افزایش گلوکوز خون بر متابولیسم کربوهیدرات و پروتئین و چربی اثر می گذارد . ACTHمحرک آن است که از هیپوفیز قدامی ترشح می شود . آثار کورتیزول در جهت بازگرداندن تعادل متابولیسم پس از بروز استرس مزمن هستند . دو بیماری مرتبط با آن بیماری آدیسون و سندرم کوشینگ هستند که اولی در اثر کم کاری غدد فوق کلیه و دومی در اثر پر کاری آن رخ می دهد . برای اندازه گیری کورتیزول روش مرجع RIA است و روش ارجح آن الکتروکمی لومینو سانس است . میانگین غلظت پلاسمایی کورتیزول 12 میکرو گرم بر دسی لیتر است .

معرفی مولکول به صورت کلی :

قشر ادرنال یک گروه از هورمون ها موسوم به کورتیکو استروئید هارا ترشح می کند که تمام این هورمون ها از کلسترول ساخته می شود . دو گروه اصلی هورمون های قشر آدرنال مینرا کورتیکوئید ها و گلوکو کورتیکوئید ها است که گروه دوم علاوه بر این که گلوکز خون را افزایش می دهد بر متابولیسم کربوهیدرات ها و چربی ها و پروتئین ها اثر می گذارد .مهم ترین آن ها کورتیزول است که بیوسنتز آن هنگامی پیشرفت می کند که محرک آن به گیرنده های خود متصل شود . ترشح کورتیزول در هنگام صبح افزایش و در هنگام شب به حداقل میل می کند . کودتیزول مانند سایر هورمون های استروئیدی دارای گیرنده ی دالخل سلول است و در خون به صورت متصل به پروتئین های ویژه ای گردش می کنند که بیشتر به صورت ترانس کورتین و به مقدار کمتر آلبومین گردش می کند تا بدین وسیله نیمه عمر آن افزایش یابد . گیرنده های کورتیزول تقریبا در سراسر بدن فراگیر بوده و پس از اتصال به لیگاند باعث افزایش یا کاهش بیان بعضی از ژن ها می شود .

ساختار شیمیایی :

کورتیزول جزئ هورمون های استروئیدی 21 کربنه است که دارای شاخه ی جانبی 2 کربنی در کربن شماره ی 17 حلقه سیکلو پنتان می باشد همچنین دارای یک عامل کتونی بر روی کربن شماره ی 3 و دو عامل هیدروکسی روی کربن های شماره 11 و 21 دارد .

آثار بیو شیمیایی کورتیزول :

این آثار در جهت بازگرداندن تعادل متابولیسم پس از بروز استرس و یا حین استرس مزمن هستند . آثار آن بر متابولیسم مواد به صورت زیر است :

اثر بر متابولیسم کربوهیدرات ها : شناخته شده ترین تاثیر کورتیزول تحریک گلوکونئوژنز در کبد است . که این حاصل دو تاثیر آن است : 1) کورتیزول آنزیم هایی را که برای تبدیل اسید های امینه به گلوکز در سلول های کبد لازم است افزایش می دهد . 2) کورتیزول اسید های امینه را از بافت های خارج کبدی به ویژه عضلات آزاد می کند .یکی از اثرات افزایش گلوکونئوژنز افزایش ذخیره ی گلیکوژن در سلول های کبد است که این باعث می شود که هورمون های گلیکولیتیک بتوانند در مواقع لازم سطح گلوکز را افزایش دهد . کورتیزول مصرف گلوکز توسط اکثر سلول های بدن را کاهش می دهد .

اثر بر متابولیسم پروتئین : کاهش پروتئین های سلولی که علت آن کاهش ساخت پروتئین های جدید و افزایش کاتابولیسم پروتئین های موجود است . کورتیزول سطح پروتئین ها را در کبد و پلاسما افزایش می دهد .

اثر بر متابولیسم چربی ها : کورتیزول به همان روشی که اسید های آمینه را از عضله آزاد می کند آزادسازی اسید های چرب را از بافت چربی افزایش می دهد . در نتیجه غلظت اسید های چرب آزاد در پلاسما افزایش میابد که به افزایش مصرف آن برای تامین انرژی می انجامد . همچنین به نظر می رسد که کورتیزول اکسیداسیون اسید های چرب را در سلول ها به طور مستقیم افزایش می دهد .

بیماری های مربوطه :

بیماری آدیسون : ناشی از اختلال در هورمون های قشر آدرنال است که در اغلب موارد در پی آتروفی اولیه قشر غدد آدرنال روی می دهد که علت آن در حدود 80 درصد موارد خود ایمنی علیه قشر فوق کلیه است .

سندرم کوشینگ : ناشی از ترشح بیش از حد هورمون های فشر غدد فوق کلیه است که مجموعه ی پیچیده ای از اثرات هورمونی را ایجاد می کند . اکثر تظاهرات این سندرم را به مقادیر غیر طبیعی کورتیزول نسبت می دهند .

روش اندازه گیری :

برای اندازه گیری آن در سرم روش مرجع RIA است و روش ارجع الکترو کمی لومینو سانس است و سایر روش هایی که می توان استفاده کرد : فتومتریک و ایمونواسی و فلوئورو متری و کمی لومینو سانس است .

غلظت سرمی :

میانگین غلظت پلاسمایی آن به صورت آزاد و متصل به پروتئین 12 میکرو گرم بر دسی لیتر است و میانگین مقدار ترشح شده ی آن 15 میلی گرم در 24 ساعت است .

منابع : بیو شیمی هارپر – فیزیولوژی پزشکی گایتون و هال – سایت آزمایشگاهی رازی بابل

گردآوری: مرضیه گودرزی رشته پزشکی

 قسمت قشری غده در افراد بالغ از سه لایه تشکیل شده است لایه گلومرولوزا که یک لایه نازک از سلول ها است که درست در زیر کپسول غده قرارداد و حدود %15 قشر فوق کلیوی را تشکیل      می دهد این سلول ها تنها سلول هایی در غده فوق کلیوی هستند که قادرند مقادیر قابل ملاحظه ای آلدوسترون ترشح کنند 2- ناحیه فاسیکولاتا لایه میانی که پهن ترین لایه است حدود %75 قشر فوق کلیوی را تشکیل می دهد و گلوکوکورتیکوئید های کورتیزول و کورتیکو سترون و نیز مقادیر اندکی آندروژن ها و استروژنهای فوق کلیوی را ترشح می کند و ترشح این سلول ها تا حدود زیادی توسط محور هیپوتالاموسی – هیپوفیزی از طریق هورمون محرک غده فوق کلیوی (ACTH) کنترل          می شود.

3- ناحیه ریتیکولاریس یعنی لایه عمقی قشر فوق کلیوی، آندروژن های فوق کلیوی (DHEA) و آنروستنه دیون و نیز مقادیر اندکی از استروژن ها و بعضی از گلوکوکورتیکوئید ها را ترشح می کند ACTH ترشح این سلول ها را نیز کنترل می کند اگر چه عوامل دیگر از قبیل هورمون محرک آندرژون قشر فوق کلیوی که از هیپوفیز آزاد می شود نیز ممکن است دخالت داشته باشند.

هورمون های قشر فوق کلیوی استروئید های مشتق از کلسترول اند اگر چه سلول های قشر فوق کلیوی می توانند مقادیر اندکی کلسترول را از استات سنتز کنند. تقریباً %80 کلسترول مصرف شده برای سنتز استروئید ها توسط لیپوپروتئینهای با دانستیه کم (LDL) در پلاسمای گردش خون تامین می شود.

هورمون های قسمت قشری را می توان بر اساس نوع فعالیت قیریولوژیک اصلی آنها به سه گروه تقسیم کرد:

گلوکوکورتیکوئیدها / مینرالوکورتیکوئیدها / آندروژن ها

گلوکوکورتیکوئیدها:

• کورتیزول ( بسیار پر قدرت، مسئول 95 درصد تمامی فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی)
• کورتیکلوسترون (حدود 4 درصد کل فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی را تامین می کند اما بسیار ضعیف تر از کورتیزول است)
• کورتیزون (صناعی، تقریباً با همان قدرت کورتیزول)
• پردنیزون (صناعی، چهار بار پر قدرت تر از کور تیزول)
• متیل پردنیزون ( صناعی، پنج بار پر قدرت تر از کورتیزول)
• دگزامتازون (صناعی، سی بار پر قدرت تر از کورتیزول)

استروئید هایی با 21 اتم کربن اند که اثرات فیزولوژیک گوناگونی را بروز می دهند که مهمترین آن ها فعال ساختن واکنش های نو سازی گلوکز است. کورتیزول گلوکورتیکوئید اصلی در انسان محسوب می شود در راه سنتز کورتیزول سه آنزیم هیدروکسیلاز بر روی کربن های 17، 21، 11 پروگمتولون (استروئید 21 کربن دار و سر دسته در بیوسنتز سایر استروئید ها) اثر می نمایند.

اولین واکنش هیدروکسیلاسیون بر روی کربن 17 انجام می گیرد (توسط آنزیم 17- آنها هیدروکسیلاز) و ایجاد 17- آلفا هیدروکسی پروژسترون پس در اثر هیدروکسیلاسیون کربن 21 به 11- داکسی کورتیزول مبدل می شود سر انجام این استروئید تحت تاثیر آنزیم 11- بتاهیدروکسیلاز به کورتیزول تبدیل می گردد.

کورتیزول یک هورمون گلوکورتیکوئیدی است که نقش اصلی را در تنظیم منفی ترشح ACTH به عهده دارد به طوری که کاهش غلظت کورتیزول آزاد در پلاسما موجب ترشح CRH از هیپوتالاموس و متعاقباً افزایش ترشح ACTH از هیپوفیزپشین می گردد و در جهت مخالف افزایش غلظت پلاسمایی کورتیزول آزاد اثر مهار کننده در ترشح CRH و مهارکننده دیر اثر در ترشح ACTH را به عهده دارد.

از متی راپون (Metyrapone) که یک مهار کننده رقابتی آنزیم 11 بتاهیدروکسیلاز است در تشخیص وجود اختلالات در هیپوتالاموس و هیپوفیز استفاده می شود. هنگامی که در فرعی با تجویز متی راپون سنتز کورتیزول را مهار می کنیم فقدان سنتز کورتیزول موجب ترشح زیاد ACTH شده و متعاقباً مقدار 11- داکسی کورتیزول در پلاسما به سرعت زیاد می شود ولی اگر اختلالی در سطح هیپوتالاموس یا هیپوفیز وجود داشته باشد، چون هورمون های CRH و ACTH ترشح نمی شوند از این رو بیوسنتز گلوکورتیکوئید ها در همان مراحل اول متوقف شده و دیگر داکسی کورتیزول تولید نمی گردد.

انتقال پلاسمائی هورمون (کورتیزول):

کورتیزول در پلاسما به دو حالت پیوند پروتئین و آزاد وجود دارد مهمترین پروتئین حامل آن یک آلفا گلوبین به نام ترانس کورتین و یا گلوبولین پیوند یاب با کورتیکواستروئید (CBG) است.

این پروتئین حامل توسط کبد ساخته می شود و سنتز آن در اثر هورمون های استروژن افزایش می یابد بنابراین در دوران بارداری و یا در هر شرایطی و یا در هر شرایطی که ترشح استروژن ها زیاد شود سنتز CBG نیز افزایش می یابد و متعابتاً غلظت کورتیزول تام هم در پلاسما بالا می رود. در جهت مخالف سنتز CBGو غلظت کورتیزول پلاسمائی در برخی بیماری های کبدی و یا در حالت دفع زیاد پروتئین ها از طریق کلیه (سندروم نفروتیک) کاهش می یابد.

طول عمر هورمون های استروئیدی در پلاسما متناسب با میزان میل ترکیبی آن ها با پروتئین حامل است نیمه عمر کورتیزول که با میل ترکیبی زیاد با CBG ترکیب می شود 5/1 الی 2 ساعت است. کورتیزول آزاد پلاسما تقریباً برابر 8 درصد کورتیزول تام است و در ضمن کلیه اثرات زیستی این هورمون مربوط به فعالیت کورتیزول آزاد است. اثرات کوتیزول بر متابولیسم پروتئین ها

کاهش ذخایر پروتئینی در کلیه سلول های بدن به غیر از سلول های کبدی است علت این امر کاهش سنتز پروتئین و افزایش کاتابولیسم پروتئین موجود در سلول است و این دو اثر احتمالاً ناشی از کاهش انتقال اسید های آمینه به داخل بافت های خارج کبدی است.

همزمان با کاهش پروتئین ها در سایر نقاط بدن، پروتئین های کبدی زیاد می شوند علاوه بر آن پروتئین های پلاسما ( که به وسیله کبد تولید شده و سپس به داخل خون آزاد می شوند) نیز افزایش می یابند.

اثرات کورتیزول بر متابولیسم چربی ها

اثرات گلوکوکورتیکوئید ها در متابولیسم چربی ها بر حسب نوع بافت متفاوت است غلظت های زیاد این هورمون ها در نقاط انتهایی اعضا باعث فعال شدن واکنش های لیپولیز می گردد به عکس در بافت های صورت و تنه واکنش های لیپوژتز را فعال می سازد.

تجربه نشان می دهد که در اثر تجویز هورمون های گلوکوکورتیکوئید ها مانند کورتیزول بر مقدار اسید چرب آزاد در پلاسما افزوده می شود این عمل احتمالاً تا حدودی نتیجه اثر مستقیم آن ها در واکنش های هیدرولیز چربی است ولی از سوی دیگر می دانیم که این هورمون ها مانع جذب و مصرف گلوکز توسط سلول های بافت چربی نیز می گردند در نتیجه به مقدار کافی گلیسرول برای استریفیه کردن اسید های چرب در سلول تولید نمی شود و ناچار اسید های چرب آزاد اضافی به پلاسما منتقل می شوند افزایش اسید های چرب در پلاسما و متعابتاً ترکیبات کنونی که از اکسیداسیون آن ها در مراحل بعد تولید می شود به ویژه در افرادی که دچار نقص در ترشح انسولین می باشند ممکن است به افزایش ترکیبات کتونی در پلاسما و عوارض حاصل از آن منجر شود.

اثرات ضد التهابی غلظت های بالای کورتیزول

هر گاه بافت در اثر ضربه – عفونت – باکتری و … دچار التهاب شود. تجویز مقادیر زیاد کورتیزول می تواند این التهاب را بلوکه کند و یا سبب از بین رفتن سریع التهاب و افزایش سرعت التیام می شود همین طور کورتیزول پاسخ التهابی نسبت به واکنش های آلرژیک را بلوکه می کند به عنوان مثال کورتیزول به طور موثر از بروز شوک یا مرگ در آنافیلاکسی جلوگیری می کند.

تجزیه و دفع هورمون های استروئیدی:

1 گلوکوکورتیکوئید ها:

کورتیزول و متابولیت های آن تقریباً 80 درصد 17- هیدروکسی کورتیکوئید های پلاسمائی را تشکیل می دهند و 20 درصد باقی مانده 11- و دهیدروکورتیزول (کورتیزون) و 11- داکسی کورتیزول هستند.

تقریباً نیمی از استروئید های فوق به صورت متابولیت های احیا شده دی هیدرو یا تترا هیدرو وارد جریان خون می گردند علاوه بر این قسمت اعظم متابولیت های نامبرده شده به صورت ترکیب با اسید گلوکورونیک یا سولفات در جریان خون وجود دارند. بیشتر واکنش هایی که به غیر فعال شدن این متابولیت ها می انجامد در کبد صورت می گیرد و بدین ترتیب استروئید های لیپوفیل به ترکیبات محلول در آب و قابل دفع مبدل می گردند.

در انسان قسمت بیشتری از استروئید هایی که در کبد به صورت ترکیب گلوکورونات و یا سولفات در آمده اند از طریق صفرا وارد روده ها شده و سپس دوباره جذب و وارد خون می گردند و سرانجام %70 آن ها از طریق ادرار، %20 با مدفوع و باقی مانده از راه پوست دفع می شوند.

اثر کورتیزول بر متابولیسم کربوهیدرات ها

تحریک گلوکونئوژنز که ناشی از 2 اثر کورتیزول می باشد. کورتیزول تمام آنزیم های مورد نیاز برای تبدیل اسید های آمینه به گلوکز در سلول های کبدی را افزایش می دهد. کورتیزول موجب فراخوانی اسید های آمینه از بافت های خارج کبدی و به طور عمده از عضلات می شود در نتیجه اسید آمینه بیشتری در دسترس پلاسما قرار می گیرند تا وارد روند گلوکونئوژنز کبد شده و بدین وسیله موجب پیشبرد تشکیل گلوکز شوند. یکی از اثرات افزایش گلیکونئوژنز زیاد شدن بارز ذخیره گلیکوژن در سلول های کبدی است این اثر کورتیزول به سایر هورمونهای گلیکولیتیک از قبیل اپی نفرین و گلوکاگون امکان می دهد تا در مواقع نیاز از ذخیره گلوکز استفاده کنند.

کورتیزول همچنین موجب کاهش متوسط در میزان مصرف گلوکز توسط سلول ها در سراسر بدن می شود.

گاهی به علت دیابت فوق کلیوی غلظت گلوکز خون زیاد می شود که به دلیل کاهش حساسیت پایین می رود. بسیاری از بافت ها به ویژه عضله اسکلتی و بافت چربی نسبت به اثرات تحریکی انسولین روی جذب و مصرف گلوکز است و تجویز انسولین غلظت گلوکز خون را فقط به مقدار متوسطی علاوه بر این کورتیزول تعداد ائوزینوفیل ها و لنفوسیت های خون را کاهش می دهد به همین ترتیب تجویز مقادیر زیادی کورتیزول موجب آتروفی قابل ملاحظه ی کلیه ی بافت های لنفوئید در سراسر بدن می شود که به نوبه ی خود برون ده سلول های T و آنتی بادی را از بافت لنفوئید کاهش می دهد در نتیجه سطح ایمنی همورال کاهش می یابد و می تواند منجر به عفونت و مرگ شود. از طرف دیگر کورتیزول برای سرکوب ایمنی برای جلوگیری از رد ایمونولوژیک بافت های پیوندی مورد استفاده قرار می گیرد.

کورتیزول به علت نامشخص تولید گلبول های قرمز خون را افزایش می دهد. هنگامی که کورتیزول زیادی به وسیله غدد فوق کلیوی ترشح می شود غالباً پلی سیتمی به وجود می آید و بر عکس هنگامی که غدد فوق کلیوی کورتیزول ترشح نمی کنند غالباً آنمی به وجود می آید.

اختلالات ناشی از گلوکورتیکوئید ها

الف) کم کاری

عوارض ناسائی های اولیه قسمت قشری (A ddison,s disease) هیپوگلیسمی، حساسیت زیاد در مقابل انسولین، کاهش قدرت تحمل در برابر شوک ها، بی اشتهائی، لاغری، حالت تهوع و ضعف شدید است در مبتلایان در این بیماری فشار خون کاهش یافته، سرعت تصفیه گلومرولی کم و دفع آب به کندی انجام می گیرد، غلظت سدیم در پلاسما کم و غلظت پتاسیم زیاد می شود و بیمار میل زیاد برای خوردن نمک پیدا می کند. از نظر فرمول های خونی تعداد سلول های لنفوسیت و ائوزینوفیل افزایش می یابد و بالاخره ترشح بسیار زیاد ACTH همراه با سایر ترکیبات مشتق POMC اغلب منجر به ظهور لکه های تیره رنگی بر روی پوست و غشا های مخاطی می گردد.

نارسایی های ثانویه قسمت قشری در اثر فقدان ترشح ACTHبروز می کند و علت آن تیرتومور، انفارکتوس و یا عفونت های هیپوفیز پیشین است. عوارض این بیماری نیز مشابه عوارض نارسائی های اولیه است با این تفاوت که در این بیماران دیگر لکه های تیره رنگ پوستی پدیدار نمی شود.

ب)پرکاری

منجر به ایجاد سندروم کوشینگ می شود که برنامه منظم تغییرات ترشح ACTH و کورتیزول در ساعات شبانه روز مختل می گردد افزایش سرعت واکنش های نوسازی گلوکز به هایپرگلاسیمی منجر شده و تجزیه و تحلیل پروتئین ها را نیز افزایش داده که به نازک شدن پوست تحلیل عضلات سبک و پوک شدن استخوان ها جمع و آتروفیه شدن بافت لنفوئید می انجامد در این بیماران تقسیم چربی در بدن غیر طبیعی و به صورت خامی انجام می گیرد و صورت و تنه ی بیمار چاق می شود و مقاومت در برابر عفونت ها کاهش یافته و عکس العمل در برابر التهاب مختل می گردد، ترمیم زخم ها به کندی انجام می گیرد و اثرات مینرالوکورتیکوئیدی کورتیزول موجب افزایش سدیم در پلاسما، کاهش پتاسیم، آلکالوز، افزایش فشار خون و پیدایش ورم می گردد.

 REFERENCE

Harper s Biochemistry

General Bio chemistry – by Dr.Shahbazi and Dr.Maleknia

MEDICAL PHYSIOLOGY by GUYTON AND HALL

Biochemistry by Dr.Abdolvahab Ehsani and Fereshteh