دزآزما

بهاره سلیمی و زهره گودرزی

تالاسمی چیست؟

تالاسمی عدم تعادل زنجیره های هموگلوبین است.در یک شخص سالم تعادل کامل زنجیره های هموگلوبین در گلبولهای قرمز برقرار است ولی در تالاسمی حذف یا جهش در یک یا چند ژن از گلوبین موجب کاهش یا فقدان یک یا چند زنجیره از گلوبین گردیده و ژنهای سالم گلوبین هم به روند سنتز معمولی خود ادامه میدهند.فرایند این اختلال ژنتیکی ،هایپوکروم شدن گلبولها به دلیل ساخته نشدن زنجیره ی گلوبین و رسوب زنجیره های اضافی در پیش ساز های گلبول قرمز به دلیل فعالیت ژنهای سالم است.

رسوب زنجیره های در موارد شدید تالاسمی با تخریب غشای پیش سازهای گلبول قرمز موجب مرگ انها و خونسازی بیهوده میشود.دو جایگاه ژنی بر روی کروموزوم های 11و16 عهده دار سنتز رشته های گلوبین هستند.

اصول :

مزیت هتروزیگوت بودن

تنوع نژادی در فراوانی الل

مقدار ژن

خصوصیات فنوتیپی اصلی:

سن بروز:کودکی

کم خونی هیپو کرومی میکروسیتی

بزرگی همزمان کبد و طحال (hepatosplenomegaly)

خون سازی خارج از مغز استخوان

تالاسمی یک کم خونی اتوزومی مغلوب است که به علت کمبود ساخت زنجیره ی گلوبین الفا یا بتا رخ میدهد.کمبود نسبی الفا گلوبین باعث الفاتالاسمی و کمبود نسبی بتا گلوبین باعث بتا تالاسمی میشود.

تالاسمی به طور عمده در میان نژاد مدیترانه ای، افریقایی ،خاور میانه،هند،جین و اسیا ی شرقی بسیار شایع است .به نظر میرسد تالاسمی به این علت ایجاد شده که آنها به دلیل مزیت هتروزیگوتی در مقابل مالاریا مقاومت داشتند.بنابراین ظهور تالاسمی در یک گروه نژادی نشاندهنده ی مواجهه ی قبلی و کنونی آن جمعیت با مالاریاست.شیوع صفت آلفاتالاسمی از کمتر از یک دهم درصد در بومیان نواحی غیرمالاریایی مانند انگلستان ایرلند و ژاپن تا حدود 49% در میان بومیان برخی جزایر جنوب غربی اقیانوس ارام متغیر است.

فنوتیپ و سیر طبیعی:

جهش های آلفاگلوبین به 4گروه بالینی تقسیم میشوند که همه نشاندهنده ی اختلال در تولید الفا گلوبین میباشند.فنوتیپ های مشاهده شده در یک جمعیت نشاندهنده ی طبیعت جهش های الفا گلوبین در حوزه ی آسیای جنوب شرقی و مدیترانه دیده میشوند.بنابراین بیماری HbH و هیدروپس جنینی در این جمعیت ها رخ میدهد و نه در آفریقاییهایی که عموما کروموزوم هایی با حذف تنها یک ژن الفا گلوبین را دارا هستند.

هموگلوبین:ساختار و عملکرد

ساختار:

1-هموگلوبین پروتین عمده در گلبولهای قرمز بالغ است.مولکول هموگلوبین ترکیبی از چهار رشته گلوبین است. هر رشته گلوبین متصل به نیمه هم محتوی اهن است.دو رشته گلوبین،مشتق از آلفاگلوبین مستقر بر روی کروموزوم16 و دو رشته ی دیگر مشتق از بتاگلوبین مستقر روی کروموزوم 11 هستند.

2-رشته های مختلف گلوبین در طی مراحل تکامل رویانی،جنینی و پس از تولد (بالغ) بیان میشوند.مولکولهای هموگلوبین محتوی رشته های مختلف گلوبین،به وسیله ی الکتروفورز و کروماتوگرافی مایع قابل تشخیص هستند.

عملکرد:

نقش فیزیولوژیکی عمده ی هموگلوبین،نقل وانتقال اکسیژن از ریه ها به بافتها است.اکسیژن با میل ترکیبی بالا در مجیط غنی از اکسیژن بسترمویرگی کیسه های هوایی،به هموگلوبین متصل شده و در محیط نسبتا فقیر از لحاظ اکسیژن در بستر مویرگی بافت از آن جدا میشود. بارگیری و تخلیه اکسیژن از هموگلوبین با تغییرات ظاهری در مولکول هموگلوبین تسهیل میشود که میل ترکیبی به اکسیژن را در ان تغییر میدهد(تشریک مساعی)

2-اکسیژن گیری هموگلوبین به طور کلاسیک با منحنی جداسازی اکسی هموگلوبین نمایش داده میشود که بر پایه ی اشباع هموگلوبین از اکسیژن است.و عملا در فشار نسبی اکسیژن اندازه گرفته میشود.اندازه گیری راحت میل ترکیبی اکسیژن به هموگلوبین،فشار نسبی اکسیژن است وقتیکه 50% هموگلوبین اشباع شده است(P50).در اثر ثغییر دما،PHو غلظت 2و3 دی فسفوگلیسرات(2,3DPG)،عملا P50تغییر میکند.

الف)اسیدوز(PHپایین)و افزایش مقدار 3و3 دی فسفوگلیسرات در RBCحالت اکسی هموگلوبین را پایدار میکند،به طوریکه منجر به کاهش میل ترکیبی به اکسیژن،افزایش P50،و تغییر جهت به سمت راست در منحنی جداسازی اکسی هموگلوبین میگردد.

ب)تغییرات فیزیولوژیک در منحنی جداسازی اکسی هموگلوبین به عنوان پاسخ های تطابقی به کم خونی و هیپوکسی رخ میدهد.مقادیر 2و3 دی فسفوگلیسرات داخل اریتوسیت در افراد مبتلا به هیپوکسی مزمن یا کم خونی مزمن و افرادی که در مناطق مرتفع زندگی میکنند،افزایش میابد.این تغییرات در مقادیر 2و3 دی فسفوگلیسرات،سببش تغییر جهت به راست در منحنی جداسازی اکسی هموگلوبین و آزادسازی سهم بیشتری از هموگلوبین متصل به اکسیژن در بسترهای مویرگی بافت میشود.

سندرم های تالاسمی الفا:

هر شخص سالم دارای 4 ژن آلفا است که به صورت α α/ α α نمایش داده میشود.بدین مفهوم که هر لنگه یا هاپلوتایپ کروموزوم 16 دارای دو ژن الفاست که یکی از پدر و یکی را از مادر به ارث میبرد.

چنانچه یکی از ژنهای آلفا حذف شود،هاپلوتایپ آلفا را به صورت  و چنانچه هر دو ژن آلفا کنار هم حذف شود،به آن هاپلوتایپ  یا حذف سیس الفا گفته میشود.حذف یک ژن الفا که حامل خاموش تالاسمی α را به دنبال دارد به α α/ α-یا α α/  نشان داده میشود که هتروزیگوت  هم نامیده میشود.حذف دو ژن آلفا موجب تالاسمی ماینور آلفا شده که به دو صورت α-/ α- و α α/- بروز میکند.حالت اول را هموزیگوت  گویند چون روی هر لنگه از کروموزوم 16 یک ژن آلفا حذف شده است.و حالت دوم را هتروزیگوت  گویند.چون روی یکی از هاپلوتایپ ها هر دو ژن آلفا حذف شده است.حذف سه ژن آلفا تولید بیماری هموگلوبینH کرده و حذف چهار ژن آلفا با زندگی ناسازگار است.عدم تعادل زنجیره چگونه باعث همولیز و کم خونی میشود؟برای مثال وقتیکه ژنهای آلفا حذف شده باشند،چه اتفاقی می افتد؟اگرژن زتا سالم باشد،هموگلوبین های رویانی جنین را زنده نگه میدارد وگرنه مرگ در ماه های اول دوران جنینی با فقدان خوشه ژنهای آلفا رخ میدهد.هموگلوبین اصلی جنینHbFاست.وقتی زنجیره های الفا محدود باشد،تا حد امکان زنجیره های آلفا و گاما زوج میشوند.البته حذف یک یا دو ژن آلفا چندان محدودیتی برای تولید HbF نمیکند.پس از تولید هموگلوبین اصلی،چنانچه الفا محدود باشد،گلبولها هیپوکروم شده و اضافات زنجیره بتا که با الفا زوج نشده است،به صورت  یا هموگلوبین H درمیاید که فاقد خاصیت اکسیژن دهی است.اگر مقدار کم باشد،توسط پروتئازهای گلبول حل شده و رسوبی شکل نمیگیرد مانند آنچه که در حذف یک یا دو ژن الفا دیده میشود ولی چنانچه مقدار  زیاد باشد،خارج از ظرفیت هضمی پروتئازها بوده و مانند بیماری هموگلوبین H روی غشا رسوب میکند.

نسخه برداری از ژنهای1 α و 2 α تا هفته هشتم دوران جنینی یکسان است.و از آن پس،تا آخر زندگی،بیان ژن 2 α غالب بوده و فراورده ی زنجیره ی آلفای آن حدودا دو برابر1 α است.پیک پروتین سازی گلوبین،بسیار پایدار بوده به طوریکه ترجمه ی آن تا سه روز از پایان نسخه برداری امکان پذیر است.

روشهای تشخیص آزمایشگاهی تالاسمی:

پیش از ازمایش ژنتیکی لازم است آزمایشات CBCو الکتروفورز هموگلوبین انجام گیرد.تشخیص ژنتیکی این بیماری در دو مرحله ی تشخیص ناقلین(مرحله اول) و تشخیص پیش از تولد(مرحله دوم)انجام میگیرد.با انجام ازمایش مرحله اول،در صورت نیاز بر اساس نوع ژنوتیپ والدین ضرورت بررسی مرحله دوم برای جنین مشخص میشود.