دزآزما

تحقیق خانم بهنوش بهادران …

مقدمه :

غده ي آدرنال از نظر آناتومي،بافت شناسي،عملكرد ونحوه ي انتقال در پلاسما:

دو غده ي آدرنال بلافاصله در قسمت فوقاني كليه ها قرار گرفته اند كه توسط يك كپسول، پوشانده شده اندومعمولا توسط تكه هاي  چربي پوشيده ميشوند.غدد آدرنال همانند كليه ها تا پايين صفاق كشيده شده اند.محل دقيق غدد آدرنال به محل قرارگيري كليه ها بستگي دارد وشكل اين غدد در گونه هاي مختلف متفاوت است .مشاهده ي يك برش از آدرنال در زير ميكروسكوپ نشان مي دهد كه اين غده از دو بخش تشكيل شده است:‌‌

1.بخش مركزي آدرنال كه محل ساخته شدن  كاتكول آمينهاست (دوپامين،آدرنالين و نورآدرنالين). سلول هاي پايه ي اين بخش سلول هاي كرومافيني هستند علت نامگذاري آن است كه در برابر دي كرومات پتاسيم به رنگ قرمز- قهوه اي در مي آيند . بخش مركزي آدرنال عمدتا شامل فيبرهاي گانگليونيك سيستم سمپاتيك اند كه در حقيقت امتداد سيستم عصبي سمپاتيك اند.كاتكول آمين به تركيباتي كه داراي يك حلقه ي آروماتيك به همراه دو گروه هيدروكسيل  در موقعيت پارا وگروه آمين  است گفته ميشود.)  مانند شكل زير)

2.بخش قشري آدرنال كه در اطراف بخش مركزي قرار گرفته است و نسبت به بخش مركزي ازاهميت بيشتري برخوردار است.برخلاف اينكه هر دو بخش قشري و مركزي  در يك غده واقع شده اند اما از نظر عملكردي تفاوتهاي فاحشي با يكديگر دارند ومنشا جنيني متفاوتي دارند.بخش مركزي از اكتودرم وبخش قشري ازمزودرم منشا

گرفته است.

يكي از هورمونهاي مترشحه از مدولاي آدرنال ،آدرنالين يا اپي نفرين است و ترشح آن در بدن نوعي حالت آماده باش ايجاد ميكندو بدن را ياري ميدهد كه در پيشامدهاي نا به هنگام آمادگي داشته باشد.مانند موارد جنگ يا گريز (fight and flight) فرار يامسابقات ورزشي.در چنين حالتي فعاليت قلب افزايش ميابد و فشار خون زياد ميشود وخون رساني افزايش ميابد.آدرنالين بخصوص باعث باز شدن رگهاي موجود در عضلات ميشود و خون رساني اين اعضا را كه موجب تحريك بدن ميشوند را افزايش ميدهد.

از طرف ديگر اين ماده  با تاثير گذاشتن بر مغز حالت آمادگي بيشتر وامكان تحريك پذيري به اعصاب ميدهد.اثر آدرنالين بر كبد موجب بالا رفتن گلوكز خون ميشود و به اين وسيله نياز عضله واعصاب به انرژي بيشتر برطرف ميگردد.ترشح آدرنالين در هنگام خشم،ترس واضطراب افزايش ميابد.در حقيقت بخش مركزي آدرنال را ميتوان جزیي از سيستم عصبي سمپاتيك دانست،زيرا اين اعصاب به بخش مركزي آدرنال وارد شده اند وهربار تحريك دستگاه سمپاتيك رخ دهد اين سلولها تحريك و هورمون آدرنال ترشح ميشود.

هورمونهاي بخش مركزي آدرنال ،هورمونهاي محلول در آب هستند كه به غشاي پلاسمايي سلولهاي هدف متصل ميشوند.هورمونهايي كه به سطح سلول متصل ميشوند از طريق مولكولهاي حد واسطي موسوم به پيامبرهاي ثانويه با فرآيندهاي متابوليك داخل سلولي ارتباط برقرارميكنند .پيامبرهاي ثانويه به دنبال تعامل ليگاند با گيرنده توليد ميشوند.مفهوم پيامبر ثانويه از اين مشاهده منشا گرفت كه اپي نفرين به غشاي پلاسمايي سلول خاص متصل ميشود وcAMP  را در داخل اين سلولها افزايش ميدهد.

مراحل سنتز و ترشح كاتكولامين ها :

سنتز كاتكولامينها تحت تاثير تحريكات عصبي است . سنتز نوراپي نفرين در اثر شوكهاي عصبي حاد افزايش ميابد . محصول اصلي مدولاي آدرنال اپي نفرين است اين تركيب حدود 80% كاتكولامينهاي بخش مركزي آدرنال را شامل

ميشود.
پيشساز آمينواسيدي كاتكولامينها تيروزين است .تبديل تيروزين به اپي نفرين طي چهار مرحله اتفاق مي افتد :

1)هيدروكسيله شدن حلقه
2)دكربوكسيلاسيون

3)هيدروكسيله شدن زنجيره ي جانبي
4)N-متيله شدن

تحريك عصب احشائي كه منشا رشته هاي عصبي پيش از گانگليوني براي قسمت مغزي آدرنال است عمل برون ريزي سلول هاي كرومافين را تحريك كرده وباعث ترشح هورمونهاي كاتكولامين  ميگردد ودر جهت مخالف هيپوتالاموس و ساقه ي مغز اين تحريكات را خنثي ميسازند . تركيبات سد كننده ي گانگليوني از ترشح كاتكولامينها جلو گيري كرده و به عكس نيكوتين اين تحريك عصبي را تقويت مي كند . علاوه بر اين مراكزي در نخاع شوكي درسطح اولين مهره ي سرويكال شناخته شده اند كه در تنظيم ترشح  كاتكولامينها نقش دارند .

اثرات بيوشيميايي و فيزيولوژيك كاتكولامين ها :
كاتكولامين ها به كمك دو گروه اصلي پروتئين پذيرنده يعني پذيرنده هاي آلفا آدرنرژيك و پذيرنده هاي بتا آدرنرژيك نقش زيستي خود را به اجرا ميرسانند . هر يك از اين دو گروه اصلي پذيرنده خود به دو دسته آلفا يك (α₁) وآلفا دو (α₂)، بتا يك (β₁ ) و بتا دو (β₂ ) تقسيم ميشوند.

اين تقسيم بندي بر اساس ميزان ميل تركيبي اين پذيرنده ها با هر يك از هورمونهاي كاتكولامين پايه گذاري شده است . پذيرنده هاي بتا با ميل تركيبي زياد بااپي نفرين تركيب مي شوند ولي ميل تركيبي اين پذيرنده ها با نور اپي نفرين خيلي كمتر است . پذيرنده هاي آلفا با ميل تركيبي بسيار زياد با اپي نفرين  تركيب ميشوند و ميل تركيبي آنها  با نور اپي نفرين مساوي يا اندكي كمتر از اپي نفرين است . به عبارت ديگر اپي نفرين قادر است با هر دو پذيرنده ي آلفا وبتا تركيب شود  در حالي كه نور اپي نفرين در غلظتهاي فيزيولوژيك  با پذيرنده هاي آلفا بهتر تركيب ميشود. هورمونهايي كه با پذيرنده هاي بتا آدرنرژيك (بتايك  وبتا دو ) پيوند ميابند موجب فعال شدن آنزيم آدنيلات سيكلاز (سنتزcAMP    ) ميگردند در حالي كه هورمونهايي كه با پذيرنده هاي آلفا دو آدرنرژيك تركيب ميشوند آنزيم آدنيلات سيكلاز را غير فعال ميكنند . پذيرنده هاي آلفا يك آدرنرژيك در واكنشهايي شركت ميكنند كه به تغييراتي در غلظت كلسيم داخل سلولي و در متابوليسم فسفاتيديل اينوزيتيد  می انجامد.

اغلب اثرات بيوشيميايي اپي نفرين از طريق فعال كردن آنزيمهاي پروتئين كيناز وابسته به c-AMP  انجام ميگيرد كه متعاقبا منجر به انجام يك سري واكنش هاي فسفوريلاسيون پياپي ميگردد . از اين راه است كه اپي نفرين در عضله وبا شدت كمتري در كبد واكنشهاي گليكوژنوليز را فعال ميسازد ويا اينكه با فسفوريلاسيون آنزيم گليكوژن سنتتاز باعث مهار شدن واكنشهاي سنتز گليكوژن ميشود .اثرات بيوشيميايي و فيزيولوژيك كاتكولامينها بر اساس نوع پذيرنده ي آنها به ترتيب زير است :

Alpha_1: افزايش گليكوژنوليز ،انقباض عضلات صاف عروق خوني و دستگاه تناسلي

Alpha_2: شل شدن عضله ي دستگاه گوارش،انقباض عضله ي صاف برخي از بسترهاي عروقي،مهار ليپوليز،آزاد شدن رنين،تجمع پلاكتها و ترشح انسولين

Beta_1: تحريك ليپوليز،انقباض ميوكارد،افزايش نيروهاي انقباضي

Beta_2: افزايش گلوكونئوژنز در كبد،افرايش گليكوژنوليز در كبد، افرايش گليكوژنوليز در عضله،افزايش آزاد سازي انسولين،گلوكاگون و رنين، شل كردن عضله ي صاف برونشيولها و عروق خوني دستگاه تناسلي-ادراري و دستگاه گوارشي

متابوليسم كاتكولامين ها :

مقدار بسيار كمي اپي نفرين (كمتر از 5%)از ادرار دفع ميشود كاتكولامينها به سرعت توسط آنزيمهاي كاتكول-O-متيل ترانسفراز و منو آمين اكسيداز متابوليزه شده و متابوليتهاي غير فعال O- متيله و د- آمينه تشكيل ميشود(شكل3)اكثر كاتكولامينها سوبستراي مربوط به هر دوي اين آنزيمها بوده و اين واكنشها به هر ترتيبي ميتواند انجام شود .

كاتكول –o- متيل ترانسفراز(COMT) اين آنزيم واكنش اضافه شدن يك گروه متيل را معمولا در موقعيت 3(يا متا در حلقه ي بنزن) به انواع مختلفي از تركيبات كاتكولاميني ،كاتاليز ميكند . نتيجه ي عملكرد اين آنزيم بر حسب سوبستراي مورد استفاده توليد همووانيليك اسيد،نورمتانفرين و متانفرين ميباشد .

منوآمين اكسيداز (MAO) يك اكسيدوردوكتاز است كه منوآمينها را د-آمينه ميكند . اين آنزيم در بسياري از نسوج جاي دارد و حداقل دو ايزوآنزيم دارد . كه ايزوآنزيم MAO-A در بافت عصبي يافت ميشود و اپي نفرين و نور اپي نفرين را د-آمينه ميكند .

مشتقات O-متوكسيله از طريق كون‍ژوگه شدن با اسيد گلوكرونيك  يا اسيد سولفوريك تغيير ميابند . متابوليتهاي زيادي از كاتكولامينها ساخته ميشود. دو گروه از اين متابوليتها از لحاظ تشخيصي حايز اهميت اند،زيرا ميتوان مقدار آنها را به راحتي در ادرار اندازه گيري كرد . متانفرينها مشتقات متوكسي اپي نفرين و نور اپي نفرين هستند ،در حاليكه محصول د-آمينه و O-متيله اپي نفرين و نور اپي نفرين،3-متوكسي4- هيدروكسي -مندليك اسيد كه وانيليل مندليك نيز نام دارد ،ميباشد . (شكل-3)

فئوكروموسيتوم :                                                                                   (pheochromocytom)
فئوكروموسيتوم توموري است كه كاتكول آمين ترشح ميكند واز سلولهاي كرومافين منشا ميگرد و شايع ترين محل آن مدولاي آدرنال است و كمتر از 5% آن در كودكان اتفاق مي افتد. تومور cm 10-1 قطر دارد واغلب اتوزومال غالب به ارث ميرسد . اين تومور در بين بزرگسالان هر دو جنس را مبتلا ميكند واغلب در سنين 50-30 سال بروز ميكند وبه ساير اعضا گسترش نميابد .

علايم :

در اين بيماران ترشح زياد اپي نفرين و نور اپي نفرين وجود دارد و دچار فشار خون (معمولا پايدار) هستند . در بين حملات فشار خون ، بيمار بدون علامت است ودر خلال حملات دچار سر درد ،تپش قلب ،‌رنگ پريدگي،استفراغ و عرق كردن ميشود .علايم ديگر آن تندي ضربان قلب پس از ورزش ،هيجانات يا مواجه با سرما ،احساس گرسنگي و كاهش وزن بدون توجيه است . دامنه ي فشار خون سيستولي  mm/Hg260-180 ودياستوليكmm/Hg210-120   ميتواند باشد . بر خلاف بالغان در كودكان كاتكولامين اصلي نور اپي نفرين است.VMA  ادرار (متابوليت اصلي اپي نفرين، نور اپي نفرين و متانفرين ) افزايش يافته است . علت ايجاد تومور ناشناخته است ولي بارداري با سابقه ي خانوادگي فئوكروموسيتوم خطرناك است . و از عوارض احتمالي تومور ميتوان به سكته مغزي ناشي از فشار خون بالا در طي حمله،آسيب كليوي ،مغزي يا قلبي ويا مرگ در اثر فئوكروموسيتوم تشخيص داده نشده ودرمان نشده اشاره كرد .

تشخيص :

بررسي هاي تشخيصي ممكن است شامل آزمايشهاي ادرار و خون براي اندازه گيري سطوح كاتكولامينها ،MRI  واسكن هسته اي –اكوگرافي – باشد .

درمان :

جراحي براي برداشت تومور معمولا پس از چند روز بررسي و درمان مقدماتي با داروهاي مهاركننده ي آزاد شدن هورمونها در طي جراحي، تومور از طريق برش جراحي بر روي شكم خارج ميشود. I131 متايودوبنزيل گوانيدين توسط نسوج كروماتين در هر جاي بدن برداشت ميشود وبراي لوكاليزه كردن تومورهاي كوچك مناسب است .

داروها:
داروهاي مسدود كننده ي گيرنده هاي آلفا و بتا آدرنرژيك قبل از جراحي به منظور مهار اثر هورمون ها در طي جراحي تجويز ميشود و تجويز داروهايي براي درمان فشار خون بالا ممكن است ضرورت يابد . بعد از بهبودي از جراحي محدوديتي براي فرد وجود ندارد و قبل از جراحي،رژيم پر نمك براي افزايش حجم خون ممكن است توسط پزشك توصيه شود .

نوروبلاستوم :

نوروبلاستوم يكي از سرطانهاي مهاجم از سلولهاي نابالغ نوروبلاستيك (سلولهاي مربوط به نورونها ) است و يكي از شايع ترين تومورهاي سفت در كودكان به شمار مي آيد . نوروبلاستوم معمولا سير بدخيم دارد و مطرح شده كه نوروبلاستوم فاقد توانايي ذخيره كردن كاتكولامينهاست و لذا كاتكولامينها از سلولهاي تومور آزاد ميشوند وكمي بعد از تشكيل غير فعال ميشوند . عقيده بر اينست كه اين غير فعال شدن ميتواند عامل كميابي نشانه هاي مربوط به سيستم عصبي سمپاتيك در بيماران مبتلا باشد . تومورهاي نوروبلاستيك اغلب باعث افزايش كاتكولامينها مثل وانيليل مانوليك اسيد ((VMA و همووا لينيك اسيد (HVA) بخصوص در ادرار ميشود .

درمان :

درمان نوروبلاستوم البته براي بيماريهاي موضعي شامل جراحي واشعه درماني است و اما از شيمي درماني براي مواردي كه تومور در قسمتهاي مختلف قرار گرفته استفاده ميشود (metastatic disease) .

گانگليوم :

گانگليونورومها تومورهاي به خوبي افتراق يافته ي سيستم عصبي سمپاتيك اند كه به ندرت متاستاز ميدهند و در كودكان و نوجوانان ايجاد ميشوند .

روشهاي اندازه گيري كاتكولامين ها :

كاتكولامين هاي ادراري .كاتكولامينها به فرم كنژوگه نشده (آزاد)،همين طور به صورت گلوكورونيد يا سولفات در ادرار دفع ميشوند . كاتكولامينهاي كل (آزاد وكنژوگه ) با جدا كردن گروه هاي گلوكورونيد و سولفات از كاتكولامينها ي كنژوگه پيش از سنجش اندازه گيري ميشوند . كاتكولامينهاي آزاد را ميتوان با روش فلوئورومتريك تري هيدروكسي ايندول سنجيد . اين روش را ميتوان براي اندازه گيري جداگانه ي اپي نفرين و نور اپي نفرين نيز استفاده كرد .

كاتكولامين هاي پلاسما : كاتكولامينهاي پلاسما، اپي نفرين و نور اپي نفرين را ميتوان با استفاده از روشهاي راديو آنزيمي اندازه گيري كرد . اما معايبي در سنجش كاتكولامينهاي پلاسمايي وجود دارد :

1)گرفتن نمونه در يك نقطه از زمان ممكن است شواهد توموري را كه به طور متناوب ترشح ميكنند،آشكار ننمايد .

2)مقادير مربوط به افراد با و بدون فئوكروموسيتوم زياد در هم است.

3)بيماريهاي زيادي ميتوانند باعث افزايش كاتكولامينها شوند.

روشهاي اندازه گيري متابوليت ها در ادرار :

متانفرينها را ميتوان با تكنيكهاي مختلف از جمله روش پيزانو كه شامل استخراج وسپس اكسيداسيون متانفرينها به وانيلين است اندازه گيري كرد .

VMA .معمولترين روش سنجش VMA  شامل اكسيداسيون آن به وانيلين وسپس تعيين مقدار اين تركيب با اسپكتروفتومتريUV   (روش پيزانو ) يا تزويج آن به ايندول جهت تشكيل يك محصول رنگي ميباشد.

مقادير طبيعي هورمون يا متابوليت ها در ادرار يا پلاسما :

مقادير طبيعي  براي اپي نفرين و نور اپي نفرين در ادرار به ترتيب 109ميكروگرم و 80ميكروگرم در شبانه روز است و اما در پلاسما بترتيب حدود ng/L100 و Pg/L500 است .

مقدار طبيعي متانفرينهاي كل ادرار، در بالغين حدود 0 تا 11 ميكروگرم در روز است ودر كودكان زير 15 سال، بالاتر و متغيرتر ميباشد. و اما مقدار نرمال VMA در ادرار 34 ميكرو مول بر ليتر در روز ميباشد كه در كودكان زير 15 سال بالاتر و متغيرتر ميباشد.